実例からみる“CAPA導入/QMSの組込み/QRM対応/QbDの活用/DS設定/CQAの特定”手法

ICH Q8,Q9,Q10,Q11各個別の導入/活用手法を各社実例に基づいて解説

監修

大日本住友製薬(株)　製剤研究所　固形製剤研究
グループマネージャー　石川　英司

執筆者

檜山　行雄　　　　　　国立医薬品食品衛生研究所
大河内　一宏　　　　 武田薬品工業(株)
百瀬　亘　　　　　　 　アステラス製薬(株)
渡部　知行　　　　　　第一三共(株)
寶田　哲仁　　　　　　持田製薬(株)
山原　弘　　　　　　　 沢井製薬(株)
長谷川　弘和　　　　 マイラン製薬(株)
岡本　真人　　　　　　帝人ファーマ(株)
松永　浩和　　　　　　武田薬品工業(株)
仲川　知則　　　　　　大塚製薬(株)

目次

ICH Qトリオ、Q11の現状と運用＜加筆更新＞
Ⅰ ICH Qトリオ作成の背景、Q11作成の経緯
Ⅱ QトリオガイドラインおよびQ11ガイドラインの概略
Ⅲ 品質実施作業部会（Q-IWG）の活動
　 - Q-IWG研修資料・研修会開催
　 - Q-IWG　Points to Consider(PtC:留意事項)
Ⅳ Qトリオの実践導入に際しての留意点

第1部　ICH Q8の具体的導入

第1章　ICH Q8を踏まえた製剤設計における留意点
第1節　ICH Q8製剤開発に関するガイドラインの概要＜加筆更新＞
　　はじめに
　　1. Q8製剤開発ガイドライン
　　　1.1　ガイドライン作成の背景
　　　1.2　ガイドラインの内容
　　　1.3　ガイドラインが発するメッセージ
　　2．Quality by DesignとQ8ガイドライン補遺
　　　2.1　Q8ガイドライン補遺
　　　2.2　適応性に富むアプローチ 〜再現性重視から頑健性重視へ〜
　　　2.3　デザインスペース
　　3．薬事規制の弾力的な取り組み
　　おわりに
　第2節　製剤開発と品質リスクマネジメント＜新規追加＞
　　はじめに
　　1．Risk-based Approach
　　2．品質リスクマネジメント活用の留意点
　　　2.1　目標製品品質プロファイル(QTPP)
　　　2.2　製剤開発における品質リスクマネジメントのプロセス
　　　　2.2.1　リスクアセスメント
　　　　2.2.2　リスクコントロール
　　　　2.2.3　リスクコミュニケーション
　　　2.3　重要品質特性(CQA)の特定
　　　2.4　実験計画法の活用
　　　2.5　パラメータの最適化とデザインスペースの構築
　　3．承認申請資料に提示すべき品質リスクマネジメント情報
　　　3.1　リスクマネジメントの方法論に関する情報
　　　3.2　実験計画法に関する情報
　　　3.3　デザインスペースに関する情報
　　おわりに
　第3節　製剤の処方・製法設計上の留意点＜加筆更新＞
　　はじめに
　　 1. 製剤開発において参考となる資料
　　 2. 製剤開発のステップと製剤設計上の留意点
　　　 2.1 プレフォーミュレーション
　　　 2.2 分析法の確立と原薬粒子設計
　　　 2.3 原薬と添加剤の配合適性
　　　 2.4 基本処方・製法の設計と最適化
　　　 2.5 包装設計
　　　 2.6 スケールアップと工業化研究
　　　 2.7 異なる臨床試験用製剤の同等性の考え方
　　3. モデルとデザインスペース
　　　 3.1 Quality by Designにおけるモデルの役割
　　　 3.2 モデルの開発及び実施
　　　 3.3 申請資料中のモデル関連情報の記載
　　　 3.4 デザインスペース
　　　 3.5 Proven Acceptable Rangeとデザインスペース
　　　 3.6 処方のデザインスペース
　　4. 管理戦略の策定
　　おわりに

第2章　デザインスペース設定の留意点＜加筆更新＞
はじめに
1.　デザインスペースに関する論点
2.　デザインスペース設定の方法
　2.1 重要品質特性の特定
　2.2 重要工程パラメータの選定
　　　2.2.1 リスクアセスメントの実施
　　　2.2.2 実験計画法の活用
　2.3. 重要品質特性に影響する重要工程・重要工程パラメータの管理
3.　製品開発時のデザインスペース設定の留意点
　3.1. デザインスペースと立証された許容範囲・不適合境界
　3.2. 実験計画法の活用事例
　　3.2.1 FDAの放出制御カプセルに関するモックでの事例
　　3.2.2 相互作用の記載例
　　3.2.3 製剤処方におけるデザインスペース設定の事例
　3.3. 承認申請におけるデザインスペースの説明
　3.4. デザインスペースとスケールとの関係
　　3.4.1 スケール効果を考慮したデザインスペース構築のための留意点
　　3.4.2 スケールに依存しないデザインスペースの事例紹介
　3.5. デザインスペースと装置との関係
4.　技術移管や製造場所変更の際に有用なデザインスペース設定の留意点
おわりに

第3章　ICH Q8取り組み事例＜新規追加＞
　第1節　管理戦略としてのPATの効果的利用
　　緒言
　　1. PAT適応事例の紹介
　　　1.1 湿式造粒・乾燥プロセスモニタリング・フィードバックコントロール適応事例
　　　　1.1.1 流動層造粒・乾燥中水分モニタリング技術
　　　　1.1.2 湿式造粒中粉体粒子径モニタリング技術
　　　1.2 乾式造粒プロセスモニタリング適応事例
　　　1.3 混合プロセスモニタリング適応事例
　　　1.4 素錠含量モニタリング適応事例
　　2. PAT適応の今後の展望
　第2節　QbD Enhanced Approachの実践
　　はじめに
　　1. デザインスペースとRTRT
　　2. CMAアプローチ
　　3. デザインスペースの構築
　　4. 承認申請書の記載方法
　　5. Enhancd QbDの運用
　　おわりに

第2部　ICH Q9の具体的導入

第1章　ICH Q9品質リスクマネジメント導入にあたって＜加筆更新＞
　第1節　ICH Q9 品質リスクマネジメントのコンセプト
　　はじめに
　　1. ICH Q9取り組みの経緯
　　2. 品質リスクマネジメントガイドライン
　　3. 品質リスクマネジメントのプロセスと危害・ハザード・リスク
　　4. リスクマネジメントの方法論とリスクマネジメント手法
　　5. 品質リスクマネジメント導入に際しての着眼点
　　6. Q8とQ9
　　7. Q10とQ9
　　8. ICH Q9ブリーフィング・パック
　　おわりに
　第2節　ICH Q9 品質リスクマネジメントの展開
　　はじめに
　　1. 品質リスクマネジメント導入のポイント
　　　1.1 Senior Management及び導入の目的
　　　1.2 組織—意思決定者
　　　1.3 組織—専門家チーム
　　　1.4 文書化
　　　1.5 実践—リスクマネジメントプロセス
　　2. FMEA
　　　2.1 基本骨格
　　　2.2 使用経験から
　　3. Mock P2のリスク評価事例
　　　3.1 初期リスク評価
　　　3.2 FMEAによる評価
　　　3.3 CTDの中でリスク評価結果を記述する意義
　　　3.4 Enhanced approachによる製剤開発後の技術移転
　　4. リスクベースの査察計画
　　5. リスクマネジメント手法とInformal Process
　　6. 組織体制：QCサークル活動と品質リスクマネジメント
　　7. Q&A
　　おわりに

第2章　品質リスクマネジメント(QRM)定着のための取組み＜新規追加＞
　はじめに
　1.　組織体制
　　1.1. 意思決定者
　　1.2. チーム構成
　　　1.2.1 研究開発
　　　1.2.2 製造
　　　1.2.3 その他
　 　1.3. 適用のタイミング
　2.　QRM導入・実践スケジュール　
　　2.1. リスクアセスメント
　　　2.1.1 リスク特定
　　　2.1.2 リスク分析
　　　2.1.3 リスク評価
　　2.2 リスクコントロール
　　　2.2.1 意思決定の活動
　　　2.2.2 リスク低減
　　　2.2.3 リスク受容
　　　2.2.4 残留リスク
　　2.3. リスクのレビュー
　　2.4. 品質マネジメントシステム文書
　　おわりに

第3章　リスクマネジメント具体的導入事例＜新規追加＞
　1. リスクベースアプローチからリスクマネジメントへの発展
　　1.1. リスクベースアプローチとリスクマネジメントの差異
　　1.2. 品質システムの両輪としてのリスクマネジメント
　2. リスクマネジメント導入：交叉汚染の事例
　　2.1リスクの特定から監視
　　　2.1.1　リスク特定
　　　2.1.2　リスク監視
　　2.2 リスク分析および評価(アセスメント)
　　2.3 リスク制御(低減および許容)
　　2.4 リスク見直しおよび展開(コミュニケーション)
　3. リスクマネジメント導入：品質システムの事例
　　3.1. リスクの特定から監視
　　3.2.　リスク分析および評価(アセスメント)
　　3.3. リスク制御(低減および許容)
　　3.4 リスク見直しおよび展開(コミュニケーション)
　4. リスクマネジメント導入：原材料の事例
　　4.1. 契約委託者
　　4.2. 契約受託者
　　4.3. 原材料のリスクマネジメント
　5. リスクマネジメントの手法

第3部　ICH Q10の具体的導入

第1章　医薬品品質マニュアルの概要とマネジメントレビューへの取り組み＜加筆更新＞
　はじめに
　1.　医薬品品質マニュアル及びマネジメントレビューへの取り組み方
　2.　今後の課題
　 2.1. 承認後変更の申請手続き
　 2.2. PIC/Sへの加盟
　 2.3. GMP査察における国際協力
参考資料　医薬品品質マニュアル
　1. 適用範囲
　 1.1　一般的事項
　 1.2 対象とする範囲
　 1.3 用語の定義
2. 医薬品品質マネジメントシステム
　 2.1. 一般的要因
　 2.2. PQM-システムの要素、及びGMP要件との関連性
　 2.3. マネジメントレビューの実施手順
　 2.4. 文書化要件
　　 2.4.1. 一般的事項
　　 2.4.2. マネジメントレビューの対象であるGMP文書
3. 経営陣の責任
　 3.1. 経営陣の関与
　 3.2. 経営陣のコミットメント
　 3.3. 品質ポリシー
　 3.4. 品質計画
　 3.5. 品質目標
　 3.6. 資源配置の最適化
　 3.7. 組織内部における情報の伝達/共有化
　 3.8. マネジメントレビュー
　 3.9. 原材料調達、委託業務、サプライチェーンの管理4
4. 測定、分析、及び改善
　 4.1. 一般的要件
　　 4.1.1.　製造プロセスの稼働性能及び製品品質のモニタリングシステム
　　 4.1.2. 是正措置及び予防措置(CAPA)
　　 4.1.3. 変更マネジメントシステム
　　 4.1.4. 医薬品品質システムのマネジメントレビュー
5. 経営陣、マネジメントレビュータスクフォース及びGMP城の管理者のジョブディスクリプション(EU GMP 1.2項、2.2項)
6. マネジメントレビュータスクフォース報告書書式
7. 重み付け係数の説明

第2章　CAPAシステム導入への取組み＜新規追加＞
はじめに
　1.　CAPAシステムの概要
　　1.1. CAPAの定義
　　1.2. CAPAの種類
　　1.3. CAPAシステムとは
　　1.4. ICH Q10における要求事項
　2.　CAPAシステムの構築
　 2.1. 全社的CAPAシステムの構築
　　　2.1.1.　基本的な考え方
　　　2.1.2.　組織体制の確立
　　　　2.1.2.1. 全般
　　　　2.1.2.2. CAPA責任者
　　　　2.1.2.3. CAPA担当者
　　　2.1.3　CAPA方針の策定
　　　　2.1.3.1. 現状把握
　　　　2.1.3.2. CAPA方針
　　　2.1.4　実施手順の設定
　　　　2.1.4.1. 問題の把握
　　　　 2.1.4.1.1. 問題の検出
　　　　 2.1.4.1.2. 問題の特定
　　　 2.1.4.2 影響の把握
　　　　 2.1.4.2.1. 要因の調査
　　　　 2.1.4.2.2. 原因の特定
　　　　 2.1.4.2.3. 影響の算定
　　　 2.1.4.3. 改善の実施
　　　　 2.1.4.3.1. 対策案検討
　　　　 2.1.4.3.2. 対策の選択
　　　　 2.1.4.3.3. 計画の策定
　　　　 2.1.4.3.4. 計画の実施
　　　 2.1.4.4. 改善結果の確認
　　　　 2.1.4.4.1. 実施状況の確認
　　　　 2.1.4.4.2. 効果の確認
　 2.2. GMPにおけるCAPAシステムの構築
　　　2.2.1. 基本的な考え方
　　　2.2.2. 問題の把握
　　　　2.2.2.1. 問題の検出
　　　　2.2.2.2. 問題の特定　　　
　　　2.2.3. 影響の把握
　　　2.2.4. 改善の実施
　　　　2.2.4.1. 対策案の検討
　　　　2.2.4.2. 対策案の選定
　　　　2.2.4.3. 計画の策定
　　　2.2.5. 改善結果の確認
　　　　2.2.5.1. 実施状況の確認
　　　　2.2.5.2. 効果の確認
　　2.3. GQPにおけるCAPAシステムの構築
　　　2.3.1. 基本的な考え方
　　　2.3.2. 問題の把握
　　　2.3.3. 影響の把握
　　　2.3.4. 改善の実施
　　　2.3.5. 改善結果の確認
　3. CAPAシステムの運用
　　3.1. CAPAシステム維持の基本
　　　3.1.1. 文書管理
　　　　3.1.1.1. 全般
　　　　3.1.1.2. 手順書の作成
　　　　3.1.1.3. 記録の作成
　　　3.1.2. 教育
　　　　3.1.2.1. 基本的な考え方
　　　　3.1.2.2. 教育の進め方
　　　　3.1.2.3. 教育の内容
　　　3.1.3. 監査
　　3.2. CAPAシステム運用の定着化
　　　3.2.1. 運用がうまくいかない理由
　　　3.2.2. 経営陣の役割
　　　3.2.3. 管理監督者の役割
　　　3.2.4. 情報の共有化(コミュニケーション)
　　　　3.2.4.1. 基本的考え方
　　　　3.2.4.2. みえる化
　　3.3. CAPAシステム運用の質向上
　　　3.3.1. 経験・知識の有効活用
　　　　3.3.1.1. データベースの構築
　　　　3.3.1.2. 作業標準書の工夫
　　　3.3.2. 管理技術の活用
　　3.4. CAPAシステム運用の効率向上
　　　3.4.1. ITの活用
　　　　3.4.1.1. 全般
　　　　3.4.1.2. データベース
　　　　3.4.1.3. タスク管理
　　　3.4.2. 標準化
　おわりに

第3章　CAPA(是正措置・予防措置)システム実践事例＜新規追加＞
　1. ICH Q10/医薬品品質システムの４要素
　　1.1. 医療機器におけるQMS
　　1.2. ICH Q10における医薬品品質システム
　　1.3. ICH Q10導入におけるCAPAシステム
　2. CAPA手順の整備/構築および進捗管理手法
　　2.1. 手順整備/構築の留意点
　　2.2. 文書構成/階層に関する提言
　　2.3. 品質システムおよび経営層の責務との結び付け
　 　 2.3.1. 経営層の責務
　　　2.3.2. 品質方針
　　　2.3.3. 品質計画
　　　2.3.4. リソース管理
　　　2.3.5. 内部の情報伝達
　　　2.3.6. マネジメントレビュー
　　　2.3.7. 外部委託作業および購入原材料の管理
　　　2.3.8. 製品所有権における変更の管理
　　2.4. 品質システムおよび定期レビュー/継続改善との結び付け
　　　2.4.1. 製造プロセスの稼働性能および製品品質の継続的改善
　　　2.4.2. 製造プロセスの稼働性能および製品品質のモニタリングシステム
　　　2.4.3. 是正措置および予防措置(CAPA)システム
　　　2.4.4. 変更マネジメントシステム
　　　2.4.5. 製造プロセスの稼働性能および製品品質のマネジメントレビュー
　　　2.4.6. 医薬品品質システムの継続的改善　
　　　2.4.7. マネジメントレビューおよびモニタリングの成果
　　 2.5. CAPA手順の確立
　　 2.6. 進捗管理ツールおよびその運用方法
　 3. 逸脱処理におけるCAPA対応事例
　　 3.1. CAPAと逸脱/モニタリングの連携
　　 3.2. 逸脱のCAPA具体的事例：事象特定と分類
　　 3.3. 逸脱のCAPA具体的事例：優先度評価とリソース配分
　　 3.4. 逸脱のCAPA具体的事例：対応策と達成指標並びに期限設定
　　 3.5. 逸脱のCAPA具体的事例：進捗管理と完了
　 4. CAPAと品質システムの連携
　　 4.1. CAPAの品質システムにおける位置付け
　　 4.2. CAPAとリスクマネジメントの連携
　　 4.3. CAPAとマネジメントレビューの連携
　　 4.4. CAPA見直しおよび情報伝達
　　 4.5. 指摘事項への発展

第4章　変更マネジメントシステム対応例＜新規追加＞
　はじめに
　1. ICH Q10 医薬品品質システムモデルの図解について
　2. 医薬品品質システムの要素と変更マネジメントシステム
　3. 変更マネジメント実施の背景
　4. 変更マネジメントシステムの具体的運用イメージ
　　4.1. 品質システムの変更におけるマネジメントシステム
　　4.2. 製品所有権変更におけるマネジメントシステム
　　4.3. 研究開発段階の製造･品質試験法変更におけるマネジメントシステム
　　4.4. 商用製造段階での変更マネジメントシステム
　　4.5. 経営層の関与について
　まとめ

第4部　ICH Q11の概要と導入への取組み

第1章　ICH Q11の概要＜新規追加＞
　はじめに
　第1節　ICH Q11の目的
　　1. ICH Q11の目的
　　2. ICH Q11ガイドラインの適応範囲
　　　2.1.　従来の手法
　　　2.2.　より進んだ手法
　　3. ICH Q11の構成
　第2節　製造工程の開発経緯
　　1. 製造工程の開発
　　2. 原薬のCQA
　　　2.1. 物質特性、工程パラメータ、原薬CQA
　　　2.2. 製造工程開発の情報の提示
　第3節　出発物質について
　　1. 出発物質及び生物起源原材料の選定
　　　1.1. 合成原薬の出発物質について
　　　1.2. 合成原薬の出発物質の妥当性について
　　　1.3. 半合成原薬の出発物質について
　　　1.4. 半合成原薬の出発物質の妥当性について
　　　1.5. 生物起源原材料の出発物質について
　　　1.6. 生物起源原材料の出発物質の妥当性について
　第4節　管理戦略
　　1. 管理戦略とは
　　2. 製造工程の管理方法
　　　2.1. 従来の手法での管理
　　　2.2. より進んだ手法での管理
　　　2.3. 製品の品質管理を行う工程
　第5節　プロセスバリデーション
　　1. バリデーションの種類と実施時期
　　　1.1. 化学薬品のプロセスバリデーション
　　　1.2. バイオテクノロジー応用原薬/生物起源由来原薬製品のプロセスバリデーション
　第6節　ライフサイクルマネジメント
　　1. ICH Q10で求められているライフサイクルマネジメントとは
　　2. 製品ライフサイクルマネジメントと変更マネジメントについて

第2章 ICH Q11の導入と活用＜新規追加＞
　はじめに
　第1節　コモンテクニカルドキュメント（CTD）様式での製造工程開発情報及び関連情報の提出
　　1.コモンテクニカルドキュメントの基本的な項目
　　2. 製造工程開発の総合的な要約
　　　2.1. 製造工程開発の要約を提示するにあたって必要な内容
　　　2.2. 原薬CQA
　　　2.3. 出発物質の選定と管理について
　　　2.4. 製造工程の履歴
　　　2.5. 管理戦略の情報の提出
　　　2.6. 製造工程及びプロセスコントロールの記載
　　　2.7. デザインスペース
　第2節　品質システムについて
　　1. 出発物質の管理について
　　2. プロセスバリデーション
　　3. 知識管理と技術移転
　最後に