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iPS細胞の安全・高品質な作製技術

〜移植臓器の開発、創薬活用、量産技術など、臨床応用/産業化までのロードマップ〜

レポート概要

◎ 基礎研究から臨床応用へ!  実用化を見越した技術開発をいかに行うか?
◎ 低コストかつ省労力で、安全・安心なiPS細胞をいかに製造するか?

■ 本書のポイント

①がん化細胞・未分化細胞をいかに選別・除去するか?
  ―なぜがん化する?どこでがん化する?メカニズムと除去技術の応用とは

②移植細胞としての安全性と有効性をいかに評価する?
 ―移植細胞がしっかりと生着し、いかに機能を発揮させるのか
③iPS細胞を病態解明や医薬品評価に活用するには?
 ―創薬の効率化のため、早い段階でいかに副作用リスクを予測するのか

④量産化・安定供給のための自動培養技術の開発
 ―熟練研究者の精工な作業を、自動装置でいかに再現するのか

⑤iPS細胞を目的の臓器にいかに分化誘導するか?
 ―目的の臓器に育つiPS細胞を高効率に選別する目印とは

⑥凍結時の細胞の生存率をいかに向上させるか?
 ―毒性の少ない保存液や輸送のための容器開発の最前線

⑦他家細胞を活用し、安定供給体制をいかに構築するか?
 ―コスト低減と品質恒常化の鍵を握る他家細胞。その活用の実際とは

⑧iPS細胞を産業化する際に必要な規制対応事項とは?

⑨国内外で強固な権利行使を行うための知財戦略とは?

レポート詳細

執筆者

国立医薬品食品衛生研究所 黒田拓也 京都大学 宮崎隆道
広島大学 嶋本顕 長岡技術科学大学 大沼清
広島大学 木根原匡希 エイブル(株) 和田昌憲
広島大学 田原栄俊 愛媛大学大学院 加藤英政
自治医科大学 卜部匡司 佐竹化学機械工業(株) 加藤好一
産業技術総合研究所 舘野浩章 ダイダン(株) 中村真
鹿児島大学 小戝健一郎 (株)日本バイオセラピー研究所 鮫島葉月
鹿児島大学 三井薫 大阪大学 水谷学
東京女子医科大学 松浦勝久 (株)NTTデータ経営研究所 三治信一朗
信州大学 柴祐司 (株)NTTデータ経営研究所 野田恵一郎
京都大学 河本宏 (株)NTTデータ経営研究所 林直樹
京都大学 増田喬子 (国研)産業技術総合研究所 伊藤弓弦
京都大学 前田卓也 (株)ニコン 清田泰次郎
京都大学 長船健二 (株)ニコン 和田陽一
理化学研究所 尾上浩隆 (株)ニコン 中野義太郎
理化学研究所 田原強 ソニー(株) 新田尚
国立国際医療研究センター研究所 鈴木奈穂 東京女子医科大学 大脇敏之
京都大学 吉田善紀 東海大学 紙谷聡英
京都大学 舟越俊介 大阪大学 林竜平
国立医薬品食品衛生研究所 関野祐子 大阪大学 石川幸
理化学研究所 六車恵子 順天堂大学 志賀孝宏
実験動物中央研究所 清水善久 順天堂大学 赤松和土
実験動物中央研究所 佐々木えりか 国立病院機構京都医療センター 田浦晶子
大阪大学 水口裕之 国立病院機構京都医療センター 大西弘恵
大阪大学 高山和雄 東京大学 竹内純
東京医科歯科大学 黒川洵子 東京大学 森田唯加
東北工業大学 鈴木郁郎 理化学研究所 市村垂生
日本医科大学 岡田尚巳 理化学研究所 藤田英明
日本医科大学 宮川世志幸 理化学研究所 渡邉朋信
東京女子医科大学 山本俊至 北海道大学 和田はるか
東京女子医科大学 下島圭子 北海道大学 Muhammad Baghdadi
日本たばこ産業(株) 片岡二郎 北海道大学 辻飛雄馬
群馬大学大学院 白尾智明 北海道大学 大塚亮
群馬大学大学院 花村健次 北海道大学 清野研一郎
医薬基盤・健康・栄養研究所 山口朋子 (株)ABI 大和田哲男
医薬基盤・健康・栄養研究所 川端健二 広島大学病院 加来真人
大阪工業大学 長森英二 神奈川歯科大学 河田俊嗣
日産化学工業(株) 西野泰斗 北陸先端科学技術大学院大学 松村和明
日産化学工業(株) 相原彩子 (株)松田技術研究所 松田真次
日産化学工業(株) 安部菜月 岐阜大学大学院 國貞隆弘
筑波大学 林洋平 岐阜大学大学院 手塚建一
医薬基盤・健康・栄養研究所 菅三佳 大日本住友製薬(株) 木村徹
医薬基盤・健康・栄養研究所 楠田美保 大日本住友製薬(株) 林浩司
医薬基盤・健康・栄養研究所 小原有弘 (株)ジャパン・ティッシュ・エンジニアリング 井家益和
旭硝子(株) 三輪達明 東京女子医科大学 大脇敏之
旭硝子(株) 熊谷博道 国立医薬品食品衛生研究所 佐藤陽治
(株)マトリクソーム 山本卓司 日本大学 加藤浩
(株)免疫生物研究所 冨田正浩 山本特許法律事務所 駒谷剛志
京都大学 中辻憲夫
   

目次

◇ 第1章 iPS細胞作製・培養時における細胞のがん化メカニズムと検出・評価 ◇

1節 iPS細胞作製・培養時における細胞のがん化メカニズムと検出・評価
1. iPS細胞とは
2. 遺伝子導入時におけるiPS細胞のがん化リスク
3.c-MycなしでのiPS細胞樹立方法
4. 多能性誘導因子のゲノム挿入
4.1 分化抵抗性

2節 樹立と維持培養におけるiPS細胞のがん化リスクとその防止
1. ES細胞の腫瘍原性
 1.1 ES細胞の腫瘍原性に必要な要因
 1.2 ES細胞とがん細胞における遺伝子発現プロファイルの類似点
 1.3 ES細胞の染色体不安定性と腫瘍原性
 1.4 ES細胞の分化誘導と腫瘍原性
2. ヒトiPS細胞の腫瘍原性
 2.1 初期化の手法と腫瘍原性
 2.2 遺伝子発現プロファイルにおけるiPS細胞とES細胞の違い
 2.3 エピゲノム状態におけるiPS細胞とES細胞の違い
 2.4 初期化によるDNAメチル化の異常
 2.5 DNAメチル化異常がiPS細胞の遺伝子発現に及ぼす影響
 2.6 DNAメチル化異常がiPS細胞の分化能に及ぼす影響
 2.7 iPS細胞におけるDNAメチル化異常とがん化リスク
 2.8 iPS細胞におけるインプリンティング異常とX染色体不活性化の異常
 2.9 提供者の遺伝的背景はiPS細胞のエピゲノム状態に及ぼす影響
3. 培養手法・培養環境が多能性幹細胞の染色体安定性に及ぼす影響
4. がん化リスクを軽減するiPS細胞の樹立と培養方法
 4.1 ドナーと体細胞の遺伝的背景
 4.2 初期化方法
 4.3 クローンの選抜
 4.4 維持培養方法
5. 疾患特異的iPS細胞の取扱い

3節 培養時におけるiPS細胞のがん化リスクとその防止
1. iPS細胞のがん化
 1.1 iPS細胞のがん化メカニズム
 1.2 iPS細胞の染色体異常
 1.3 培養順化ドライバー遺伝子の同定
 1.4 iPS細胞にゲノムコード領域の異常
 1.5 iPS細胞におけるレトロトランスポゾン
 1.6 奇形腫の形成メカニズム
2. がん化阻止方法
 2.1 ゲノム変異を抑えるための培養法
 2.2 培養分化細胞からの混入iPS細胞の除去
  2.2.1 iPS細胞を特異的に選別する方法
  2.2.2 iPS細胞に特異的に働く薬剤、合成化合物による除去
 2.3 遺伝子操作による選別、排除
  2.3.1 マーカー遺伝子
  2.3.2 がん抑制遺伝子
  2.3.3 自殺遺伝子

4節 レクチンを用いた未分化iPS細胞の選択除去薬剤の開発
1. 残存未分化細胞の課題と技術開発動向
2. ヒトiPS細胞表層糖鎖の網羅的解析
3. ヒトiPS/ES細胞特異的レクチンrBC2LCNの発見
4. 薬剤融合型rBC2LCN(rBC2LCN-PE23)を用いたヒトiPS/ES細胞除去技術の開発

5節 ウイルスを用いたがん化細胞(腫瘍化原因細胞)の除去技術の開発
1. ヒト多能性幹細胞の造腫瘍性リスクと腫瘍化抑制アプローチ
2. 腫瘍化原因細胞を「直接」標的治療する3つのウイルスベクター技術
 2.1 非増殖型アデノウイルスベクターを用いた、目的細胞の確実な同定・単離技術?ACT-SC法
  2.1.1 従来の細胞単離技術とその限界
  2.1.2 多能性幹細胞由来の目的分化細胞を同定・単離する標準化技術の開発
 2.2 腫瘍化原因細胞の同定と特異的殺傷を可能とするレンチウイルスベクターTC-LVsの開発
 2.3 増殖制限型アデノウイルスベクターm-CRA技術による腫瘍化原因細胞の殺傷
  2.3.1 革新的ながん治療薬としてのm-CRA技術
  2.3.2 m-CRAの再生医療への応用

6節 培養温度の制御による未分化iPS細胞除去技術の開発
1. 42℃は、ヒトiPS細胞にとって致死的温度である
2. 12時間以上の42℃培養が、ヒトiPS細胞の細胞死誘導に必要である
3. iPS細胞より分化誘導された心筋細胞は42℃培養に耐性を示す
4. 42℃培養は心筋組織内分化抵抗性未分化iPS細胞残存リスクを軽減する
5. TRPV-1の発現上昇を介した42℃培養におけるiPS細胞死
6. TRPV-1活性化低分子化合物によるiPS細胞除去

◇ 第2章 iPS細胞由来移植細胞の安全性・有効性評価事例 ◇

1節 iPS細胞の非臨床試験実施計画および試験実施時の留意点
1. Good manufacturing practice (GMP)に準拠した移植細胞(組織)の作製
2. 腫瘍形成能の評価
3. 細胞移植後の免疫応答の評価
4. 自家移植と他家移植の比較
5. HLA型ホモ接合体由来iPS細胞バンク化構想
6. 多能性幹細胞を用いた心筋再生治療の非臨床試験の状況
 6.1 ヒト多能性幹細胞由来心筋細胞の作製法
 6.2 ヒト多能性幹細胞由来心筋細胞を用いた非臨床試験
 6.3 臨床応用に向けた今後の課題

2節 iPS細胞由来の抗原特異的T細胞の作製と今後の有効性・安全性の評価
1. 背景:がんの免疫療法の現状と問題点
 1.1 がんの免疫療法の進歩
 1.2 細胞傷害性Tリンパ球の特異性を利用する方法
  1.2.1 TILを用いる方法
  1.2.2 TCR遺伝子導入療法
  1.2.3 免疫チェックポイント阻害剤
 1.3 抗体の特異性を利用する方法
 1.4 問題点
2. 初期化の技術を利用したT細胞のクローニング
 2.1 iPS細胞技術によるT細胞のクローニングと再生
 2.2 ヒトT細胞を用いてコンセプトを実証
3. 他家移植への応用
 3.1 「クローン」として扱えばT細胞は他家移植に使える 
 3.2 T-iPS細胞バンクという構想とその利点
 3.3 TCR遺伝子導入法との組み合わせ
 3.4「自家移植か他家移植か」と「T細胞からつくるかTCR遺伝子導入か」
4. 抗原と対象疾患の選び方
 4.1 対象となるがん種
 4.2 標的にする抗原
5. 有効性と安全性
 5.1 有効性の検証
  5.1.1 in vitro実験
  5.1.2 in vivo実験
 5.2 安全性の検証
  5.2.1 on-target副作用
  5.2.2 off-target副作用
  5.2.3 HLAに対するアロ反応性のリスク
  5.2.4 がん化のリスクの評価
 5.3 安全性を高める戦略
  5.3.1 副作用のリスクを軽減する手段
  5.3.2 TCRのクローン性の保証
  5.3.3 自殺遺伝子の導入
6. 安全性/有効性は相対的なもの
7. 具体的な計画と進捗状況
 7.1 具体的な計画
 7.2 健常人のWT-1抗原特異的CTLからiPS細胞を作製
 7.3 WT1-TCR-iPS細胞

3節 iPS細胞を用いた腎前駆細胞の作製と急性腎障害軽減の治療効果評価
1. 間葉系幹細胞を用いた急性腎障害に対する細胞移植療法
2. iPS細胞を用いた急性腎障害に対する細胞移植療法
 2.1 iPS細胞からの腎前駆細胞の作製
 2.2 iPS細胞由来腎前駆細胞の移植による急性腎障害の軽減
3. 今後の臨床応用に向けて

4節 パーキンソン病に対するiPS細胞由来神経細胞の有効性・安全性評価
1. パーキンソン病の細胞移植治療における分子イメージングの活用
 1.1 有効性の評価
 1.2 安全性の評価
2. 今後の展望

5節 iPS細胞をもちいた造血幹細胞の作製と有効性・安全性評価
1. 多能性幹細胞からの造血幹細胞誘導の事例
 1.1 造血幹細胞の誘導と有効性評価について
 1.2 遺伝子導入による造血幹細胞の誘導
 1.3 Hemogenic endotherium (HE) を介した造血幹細胞の誘導
2. テラトーマを用いたiPS細胞からの造血幹細胞誘導法の確立
 2.1 Lnk-/- GFP (LG)-iPS細胞を用いた造血幹細胞誘導条件の検討
 2.2 GFP (G)-iPS細胞からの機能的な造血幹細胞の誘導
 2.3 hiPS細胞からの機能的な造血幹細胞の誘導
3. 多能性幹細胞から誘導した造血幹細胞の安全性評価

6節 分化誘導期間と生着率の相関と効果最大化のポイント

1.心臓細胞移植治療の現状
2.iPS細胞からの心筋細胞分化誘導及び純化法
3.移植後生着における分化誘導期間の最適化
4.最適化された分化心筋細胞による治療効果
5.移植細胞は生着後、増殖し、徐々に成熟する
6.どうして分化20日目心筋が最適細胞であるのか?
7.今後の展望

◇ 第3章 iPS細胞を用いた病態解明および医薬品評価技術の開発 ◇

1節 医薬品の安全性評価法へのヒトiPS細胞由来分化細胞の利用
1. 新薬の開発過程にもたらす改革
 1.1 創薬基礎研究と非臨床試験の違いについて
 1.2 分化細胞がもたらすインパクト
2. 分化心筋細胞の非臨床安全性評価試験への応用
 2.1 ICHにおける安全性薬理試験ガイドライン成立の流れ
 2.2 ICH-S7Bの問題点
 2.3 分化心筋細胞を利用した安全性評価法開発
3. 日本発の標準的分化細胞の作成について

2節 医薬品評価への応用を目指したin vitroモデルの作製?神経系難病での事例

1.ヒトES/iPS細胞からの自己組織的な神経分化
2.3次元培養法によるヒトES/iPS細胞からの大脳・小脳組織への分化誘導
 2.1 大脳皮質の分化誘導
 2.2 小脳の分化誘導
3.患者由来iPS細胞を活用した疾患研究の有用性と課題

3節 ヒトiPS細胞を用いた薬剤評価のための動物モデルの作成
1. 実験動物としてのコモンマーモセット
 1.1 実験動物としての有用性
 1.2 解剖学的特性
 1.3 遺伝子情報
 1.4 発生工学技術
 1.5 非侵襲的観察技術
2. 疾患モデル研究
 2.1 脊髄損傷モデル
 2.2 パーキンソン病モデル
3. 遺伝子組換え技術による疾患モデル動物の作出
 3.1 遺伝子改変動物
 3.2 ゲノム編集技術

4節 ヒトiPS細胞を用いた薬剤評価のための肝細胞の作製
1. 肝細胞の機能と従来の肝毒性評価
2. ヒトiPS細胞から肝細胞への分化誘導
 2.1 ヒトiPS細胞から内胚葉への分化誘導
 2.2 内胚葉から肝幹前駆細胞への分化
 2.3 肝幹前駆細胞から肝細胞への分化・成熟化
 2.4 遺伝子導入による肝細胞分化効率の向上
 2.5 三次元培養技術による肝細胞の成熟化
 2.6 肝幹前駆細胞の純化・維持・増幅と肝細胞分化効率の向上
3. iPS細胞由来肝細胞の毒性評価系への応用

5節 ヒトiPS細胞を用いた医薬品の心毒性評価
1. 医薬品の心毒性評価の現状とiPS細胞への期待
2. ヒトiPS細胞由来心筋細胞の特性
3. ヒトiPS細胞由来心筋細胞シートを用いたMEAアッセイ
4. ヒトiPS細胞由来心筋細胞を用いた心筋収縮に対する薬理的評価系
5. ヒトiPS細胞由来心筋細胞の品質管理への取り組み

6節 iPS細胞を用いたニューロンの作製と薬効評価技術
1. ヒトiPS細胞由来ニューロン(中枢神経)の成熟化培養
2. 神経ネットワークの長期活動計測法
3. ヒトiPS細胞由来ニューロンの長期活動特性
4. シナプス関連薬剤の応答と培養日数依存性
5. 可塑性評価
6. てんかん現象の誘発と抗てんかん薬による作用
7. 3次元神経組織モデルを用いた創薬への展開
8. 今後の展望

7節 iPS細胞による筋ジストロフィーの病態解明と治療法への活用
1. 疾患研究・治療法研究ツールとしての人工多能性幹細胞(iPS細胞)
 1.2 DMD疾患モデルiPS細胞
  1.2.1 筋肉組織におけるDMD病態解析
  1.2.2 心筋組織におけるDMD病態解析
2. 筋ジストロフィー治療法開発におけるDMD-iPS細胞の利用
 2.1 遺伝子導入法
 2.2 エクソン・スキップ法
 2.3 遺伝子修復法
 2.4 細胞医療

8節 ゲノム解析とiPS細胞を用いた病態解明
1. 全ゲノムコピー数解析
2. 動物実験の限界
3. 先天性大脳白質形成不全症
4. 先天性大脳皮質形成不全症

9節 iPS細胞を用いた医薬品の開発期間・コストの効率化

1.安全性評価における利用
2.疾患モデル細胞としての利用
3.初代培養細胞の代替細胞としての利用
4.Drug screeningにおける利用

10節 iPS細胞を用いた医薬品の安全性・有効性評価技術
1. ヒトiPS細胞由来の培養神経細胞の成熟過程の現状
2. ドレブリンを興奮性シナプス後部マーカーとして用いた評価系の開発

11節 iPS細胞の薬剤評価への応用
1. 患者由来iPS細胞を活用した創薬への応用と現状
2. iPS細胞を用いた毒性評価系の構築

◇ 第4章 安全で効率的なiPS細胞の培養法開発 ◇

1節 ヒトiPS細胞大量培養における培養時間短縮,培養高効率化
1. ヒトiPS細胞の大量培養を実現するためには
 1.1 一般的に用いられる動物細胞培養法とその定量的評価指標
 1.2 ヒトiPS細胞の培養時に必要な留意点
 1.3 ヒトiPS細胞培養の実際
 1.4 ヒトiPS細胞の三次元集塊浮遊培養を効率化する操作の開発

2節 三次元培養時における方法の選択と低コスト化
1. 三次元培養法の開発
 1.1 三次元培養に用いられる方法と材料
 1.2 代表的な三次元培養法の特徴と課題
2. 多能性幹細胞の三次元培養
 2.1 培地
 2.2 培養容器・装置
 2.3 足場材料・増殖因子
 2.4 三次元的組織構築法
3 機能性高分子を用いた新しい三次元培養法
 3.1 FP001を用いた三次元培養法の開発
 3.2 多能性幹細胞の三次元大量培養への応用

3節 ヒト多能性幹細胞培養用培地の使用と開発
1. ヒト多能性幹細胞の培養法
 1.1 オンフィーダー培養法
  1.1.1 オンフィーダー培養法の培地
  1.1.2 オンフィーダー培養法の問題
 1.2 フィーダーフリー培養法
  1.2.1 哺乳類用合成培地の開発の歴史
  1.2.2 ヒト多能性幹細胞の合成培地
  1.2.3 ヒト多能性幹細胞用の基礎培地
  1.2.4 ヒト多能性幹細胞用の添加因子
  1.2.5 ヒト多能性幹細胞培地・培養条件の物理化学的性質
  1.2.6 市販培地の利用
  1.2.7 培地の性能比較
  1.2.8 足場物質(培養基質)について
 1.3 ヒト多能性幹細胞培養の使用場面
  1.3.1 凍結保存バイアルからの解凍・播種
  1.3.2 異なる培養条件への馴化
 1.3.3 ヒトiPS細胞の樹立
 1.4 ヒト多能性幹細胞の培養でよく起きるトラブル
  1.4.1 細胞の増殖不良
  1.4.2 細胞の突発的分化
  1.4.3 分化能の低下・消失
  1.4.4 細胞の核型・遺伝子変化
 1.5 ヒト多能性幹細胞の培地における諸課題
  1.5.1 培地のコスト
  1.5.2 分化段階の違い(Naive State とPrimed State)
  1.5.3 培養技術の普及

4節 iPS細胞作製プロセスにおけるコンタミの要因とその防止
1. リスクの分析微生物汚染
2. マイコプラズマの混入要因とその防止策
3. 交差汚染の要因とその防止策(ヒト細胞認証試験の活用)
4. 細胞のウイルス検査の実施
5. ウイルスベクターの否定

5節 微細加工培養容器を活用した均一で高効率な細胞培養法
1. iPS細胞のスフェロイド培養
2. 微細加工培養容器
3. 胚様体培養への応用
4. 胚様体の未分化維持・増殖
5. iPS細胞分化への応用
 5.1 神経分化
 5.2 心筋分化

6節 iPS細胞の培養に最適な足場材の開発
1. ラミニンタンパク質とは
2. 生物由来原料基準への適合
3. ラミニン511-E8を用いた応用例

7節 遺伝子組換えカイコを用いたiPS細胞用培養足場材の安価な製造法
1. 遺伝子組換えカイコを用いた組換えタンパク質生産系
2. 中部絹糸腺におけるタンパク質発現
3. ヒトコラーゲンα1(I)鎖の生産
4. 細胞培養足場材用ゼラチン代替物としてのヒトコラーゲンα1(Ⅰ)鎖
5. iPS/ES細胞のフィーダーフリー培養を可能にする培養足場材
6. 遺伝子組換えカイコを用いたラミニン511-E8の生産

8節 細胞接着タンパクを用いた安全・高効率な培養法の開発
1. 足場依存性と細胞培養の効率化
2. 多能性幹細胞の培養
 2.1 多能性幹細胞の細胞特性と継代操作
 2.2 フィーダーフリー培養と培養基質の選択
  2.2.1 タンパク質由来の培養基質
  2.2.2 化学合成由来の培養基質
3. ラミニン断片よる多能性幹細胞の培養
4. 理想的な培養基質と培養の高効率化

9節 マイクロ加工技術と無血清培養を用いたヒトES/iPS細胞の制御
1. ヒトiPS細胞の無血清培養
2. マイクロパターン培養
 2.1 ヒトとマウスのES/iPS細胞の違い
 2.2 細胞パターンと細胞接着因子
 2.3 無血清培養下におけるヒトiPS細胞のマイクロパターンの形成
3. パターン化した細胞シートの回収
4. マイクロ流路内での無血清培養

10節 浮遊撹拌培養における細胞へのダメージ低減と培養槽設計
1. 一般的な細胞培養装置の設計
 1.1 攪拌翼の役割
 1.2 攪拌翼の選択
 1.3 通気方法(装置)の選択
2. ES/iPS細胞培養装置の設計
 2.1 ES/iPS細胞の利用
 2.2 ES/iPS細胞の培養方法
 2.3 iPS細胞の浮遊攪拌培養の要件
 2.4 iPS細胞の浮遊攪拌培養装置の設計
 2.5 iPS細胞の浮遊攪拌培養装置の発展

11節 安定的かつ均質な細胞を供給する撹拌培養装置の技術開発
1. 細胞培養における「撹拌」の意味
 1.1 細胞外環境の均質化と撹拌
 1.2 発生分化を模倣する細胞塊形成
2. 撹拌翼と撹拌作用
 2.1 撹拌翼の種類
 2.2 培養槽と撹拌翼
 2.3 撹拌翼の特徴
3. 培養の種類と培養方法・装置
 3.1 各種培養装置の特徴
 3.2 回転式撹拌培養装置と撹拌翼の特徴
4. 産業化に向けた装置開発
 4.1 上下動式撹拌培養装置の特徴
 4.2 iPS 細胞分化誘導培養装置の実用化
 4.3 大量培養
5. 撹拌培養装置の技術開発に向けたCFDの活用
 5.1 CFD運用時の注意
 5.2 CFDの活用事例

◇ 第5章 量産化に向けたCPC構築および自動培養装置とGMP対応 ◇

1節 CPCの基本的な設計・配置のポイント
1. 関連基準および規格の概要
 1.1 再生医療新法の対象となる場合
 1.2 薬機法の対象となる場合
 1.3 建築基準法,消防法
 1.4 無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針
2. 基本事項
 2.1 空気の清浄度
 2.2 室間差圧
 2.3 クリーンベンチ/安全キャビネット
 2.4 エアフィルタ
 2.5 清浄度モニタリング
 2.6 局所クリーン化
3. 基本計画のポイント
4. 計画例
 4.1 計画例①
 4.2 計画例②

2節 CPCにおける新GMP対応のポイント
1. GCTP省令(新GMP)の基本骨格と細胞加工物への最適化への現状
2. 施設の設計思想における現状
3. これまでの細胞培養加工施設の構築における基本設計
4. 自動培養装置・アイソレータ導入の目的とメリット
5.細胞加工の「設計」とGMPの思想

3節 生産規模に応じたCPC構築に要するコスト

1.細胞受託培養加工業の誕生
2.細胞受託培養加工業の課題
3.CPCの立地戦略
4.自動培養装置の効用
5.自動培養装置の概要
6.自動培養装置利用の利点
7.自動培養装置の開発動向
 7.1 細胞の種類による整理
 7.2 細胞培養の形式
 7.3 海外企業の開発動向
 7.4 国内企業の開発動向
8. 自動培養装置の戦略的開発
9.CPCにおける自動培養装置の導入方向性
10.受託培養加工業のビジネスチャンス

4節 ヒトiPS細胞自動培養装置の開発とその利用
1. ヒトiPS/ES細胞の培養とその課題
 1.1 自動培養装置開発の際に考慮すべき、ヒトiPS/ES細胞の特徴
 1.2 一般的なiPS/ES細胞の培養方法
2. ヒトiPS/ES細胞の自動培養装置開発検証
 2.1 汎用ディッシュを利用可能な自動培養装置
 2.2 培養バッグを利用した自動培養装置
3. 自動培養と融合可能な周辺技術開発

5節 培養・検査工程を効率化する最新自動観察・画像解析技術」
1. 培養工程の自動化の現状
 1.1 装置化・自動化の必要性
 1.2 細胞培養装置の一般要件
 1.3 自動培養装置の開発状況
2. 自動観察・画像解析技術
 2.1 細胞観察と画像解析による細胞評価の重要性
 2.2 ニコン細胞培養観察装置BioStation CT
  2.2.1 培養環境制御技術
  2.2.2 位相差観察技術
  2.2.3 自動化技術
 2.3 ニコン画像解析ソフトCL-Quant
3. 今後の自動化

6節 フローサイトメーターを用いた細胞特性の定量化
1. フローサイトメーターの概要
 1.1 装置の構造
 1.2 散乱シグナル
 1.3 蛍光シグナル
 1.4 トリガーとパルス処理
 1.5 多色蛍光データの計算
 1.6 細胞ポピュレーションの解析
 1.7 セルソーター
2. フローサイトメーターの性能指標
 2.1 蛍光感度の各種指標:MESF,Q,B
 2.2 MFIとStain Index
 2.3 蛍光分解能
 2.4 蛍光検出リニアリティ
 2.5 散乱特性
3. フローサイトメーター測定の標準化
 3.1 試薬
 3.2 装置
 3.3 解析
4. フローサイトメーターと再生医療

◇ 第6章 iPS細胞からの分化誘導および臓器作製成功のポイント ◇

1節 iPS細胞からの肝細胞の分化誘導成功のポイント
1. ヒトiPS細胞からの肝臓系細胞の誘導法
2. ヒトiPS細胞からの肝前駆細胞の純化・培養法
3. 肝前駆細胞の増殖・分化を制御するシグナル機構
4. ヒトiPS細胞からの肝前駆細胞の分化誘導法のポイント
 4.1 ヒトiPS細胞からの肝細胞系の誘導
 4.2 ヒトiPS細胞由来肝前駆細胞の純化・in vitro増幅系
 4.3 ヒトiPS細胞由来肝前駆細胞の成熟細胞への分化誘導系

2節 iPS細胞からの角膜細胞誘導のポイント
1. 角膜上皮の疾患と再生医療
2. SEAM形成を介したヒトiPS細胞からの角膜上皮分化誘導のポイント
 2.1 ヒトiPS細胞の培養
 2.2 SEAM形成
 2.3 角膜上皮細胞の単離
 2.4 角膜上皮組織の再構築
3. ヒトiPS細胞を用いた角膜再生治療法の開発とその課題

3節 ヒトiPS細胞からの神経細胞の効率的作製法
1. ヒトES/iPS細胞からの神経分化誘導法
2. 血球系から樹立されたiPS細胞の神経分化誘導法の確立
 2.1 T細胞を用いたiPS細胞の樹立と誘導法の課題
 2.2 T-iPS細胞を効率よく神経分化させる誘導法の確立
3. 領域特異的な神経細胞への神経分化誘導法の開発と疾患iPS細胞への応用
 3.1 低分子化合物を用いた領域特異的な神経細胞への神経分化誘導法の確立
 3.2 領域特異的な誘導法を用いた局所的な病態部位を有する疾患への応用

4節 ヒトiPS細胞からの前庭神経節細胞作製の開発
1. 内耳前庭の構造
 1.1 前庭神経節細胞
2. 方法
 2.1 hNSCの作成方法
 2.2 前庭組織への注入と共培養
 2.3 電気生理学的機能解析および免疫組織学的解析
3. 前庭神経細胞への分化の可能性
 3.1 組織学的所見:神経突起の伸張と有毛細胞とのシナプス
 3.2 機能的所見:電気生理学的機能

5節 iPS細胞から心筋細胞への分化誘導の安定化・効率化
1. 胚発生と培養系での心臓発生(誘導)の相違
 1.1 哺乳類胚発生過程における心臓誘導
 1.2 培養系を用いた胚性・人為的幹細胞(ES/iPS細胞)からの心筋誘導
 1.3 生体モデルと培養モデルの利点と欠点
2. 特定遺伝子の強制発現系を用いた効率良い心筋誘導
 2.1 生体モデルを用いた特定因子強制発現系における心誘導
 2.2 心臓中胚葉にて発現する転写因子SALL1を用いた心誘導法とその効率
3. 心筋誘導の課題点

6節 分化状態を可視化する非侵襲検査技術
1. ラマン散乱分光
2. 細胞のラマン散乱
3. 細胞計測のためのラマン散乱顕微鏡装置
4. ラマン散乱イメージング例
5. ラマンスペクトルによる状態判別モデル構築と、状態判別のプロトコル
6. 細胞分化における状態遷移の計測および解析例
7. 判別モデルの選択

7節 iPS細胞からの免疫細胞分化誘導
1. iPS細胞から免疫細胞への分化誘導
 1.1 iPS細胞から中胚葉への分化誘導
  1.1.1 iPS細胞からEBの形成および中胚葉への分化誘導―実際の手順
  1.1.2 中胚葉細胞の誘導効率に関する解析
 1.2 中胚葉細胞から血液系細胞への分化誘導
  1.2.1 中胚葉から血液系細胞への分化誘導―実際の手順
  1.2.2 血液系細胞の誘導効率に関する解析
 1.3 血液系細胞から各種免疫細胞への分化誘導
  1.3.1 血液系細胞からT細胞への分化誘導
  1.3.2 血液系細胞からマクロファージ様免疫抑制性細胞への分化誘導 
2. 分化誘導全般における留意点
 2.1 分化誘導に使用する血清について
 2.2 OP9細胞、OP9/DL4細胞について
3. iPS細胞から分化誘導した免疫細胞により可能となる新しい免疫細胞療法の可能性
 3.1 iPS細胞由来T細胞のがん免疫療法への適用
  3.1.1 iPS細胞由来T細胞を用いたがん免疫療法―白血病再発マウスモデルでの検討

◇ 第7章 iPS細胞の凍結保管技術および輸送技術の構築 ◇

1節 細胞の凍結保存に求められる保存条件
1. 細胞の凍結保存
2. 細胞の変化に関わる要因
3. 微生物
4. 酵素
5. 酸化と乾燥
6. 適正な冷凍温度と細胞内水分量
7. 凍結の法則
8. 氷結点
9. 過冷却水の凍り方
10. CASとDMSO添加による細胞凍結
11. 細胞の長期凍結保存
12. 細胞の解凍
13. iPS細胞のCAS凍結実験
14. iPS細胞の輸送

2節細胞へのダメージが少ない凍結・解凍手順
1. 凍結保存法
 1.1 緩慢凍結法
 1.2 ガラス化凍結保存法
 1.3 ヒト多能性幹細胞の凍結保存
 1.4 新規凍結防御剤
 1.5 新規凍害保存剤を用いたガラス化

3節 細胞輸送・保管のための容器開発
1. はじめに高真空断熱パネルの開発があった。
2. 10年の開発結果、大幅仕様変更が生じた。
3. 仕様
4. 本製品の困難部品
5. 高真空
6. ピン
7. 真空断熱
8. 熱線対応
9. 開発の動機
10.(性能)保温性能約72時間

◇ 第8章 他家細胞を活用したiPS細胞の安定供給 ◇

1節 抜去歯髄を活用したHLAハプロタイプホモ細胞ストック構築
1. 歯髄細胞
 1.1 親知らずの成長
 1.2 抜去された親知らずからの歯髄細胞の回収
2. iPS細胞
 2.1 歯髄細胞からの日本人iPS細胞の誘導
3. 移植免疫拒絶問題とHLAハプロタイプホモドナー
 3.1 HLA
 3.2 HLAハプロタイプホモ
4. HLAハプロタイプホモドナー由来細胞を用いた再生医療
 4.1 HLAハプロタイプホモiPS細胞ストック
 4.2 HLAハプロタイプホモ歯髄細胞ストック

2節 他家iPS細胞バンクを活用した再生医療等製品の開発推進の仕組み
1. iPS細胞の臨床応用
 1.1 自家移植のメリットと課題
 1.2 他家移植のメリットと課題
2. 他家iPS細胞ストック構想
 2.1 京都大学iPS研究所のiPS細胞ストックプロジェクト
 2.2 海外の臨床用iPS細胞バンクの動向
3. iPS細胞の臨床応用に向けた規制・基準
 3.1 再生医療等製品の製造管理及び品質管理、構造設備の基準
  3.1.1 GCTP省令
  3.1.2 GQP省令、構造設備規則
 3.2 再生医療等製品の開発段階での指標、治験における基準、承認申請の要求事項
  3.2.1 開発段階で品質及び安全性の指標
  3.2.2 臨床試験の実施の基準、再生医療等製品の製造販売承認申請
4. 他家iPS細胞由来の再生医療等製品の臨床応用に向けて
 4.1 他家iPS細胞由来のマスターセルバンク作製の留意事項
 4.2 臨床用他家iPS細胞のマスターセルバンク作製
5. 効率的な臨床試験を可能にする制度
 5.1 条件及び期限付承認制度
 5.2 条件及び期限付承認制度で承認された再生医療等製品
 5.3 先駆け審査指定制度

3節 生体試料採取にあたっての実務と課題
1. 組織の入手にあたり
 1.1 倫理の対応と論点
 1.2 再生医療用iPS細胞ストックの利用
2 ドナーの選択
 2.1 感染症によるスクリーニング
 2.2 問診票
 2.3 感染症の検査法と時期
 2.4 その他の感染症
3. 実務
 3.1 記録
4. 採取
 4.1 保存・運搬
5 課題

◇ 第9章 iPS細胞の産業化・製品化のための規制対応と許認可取得 ◇

1節 再生医療の発展に貢献するヒト細胞加工物の製造業者となるには
1. 再生医療安全性確保法で用いられる用語の定義
 1.1 細胞
 1.2 加工
 1.3 相同利用
 1.4 細胞加工物
 1.5 製造
 1.6 細胞培養加工施設
 1.7 無菌操作等区域
 1.8 清浄度管理区域
 1.9 再生医療等技術
2. 再生医療等技術の分類とその状況
3. 特定細胞加工物の製造許可を取得するための申請ポイント
 3.1 特定細胞加工物の製造許可申請に必要な提出書類
 3.2 PMDA調査担当員による細胞培養加工施設の実地調査
4. 特定細胞加工物製造事業者が遵守すべき事項
 4.1 基準書・標準書
  4.1.1 衛生管理基準書
  4.1.2 製造管理基準書
  4.1.3 品質管理基準書
  4.1.4 特定細胞加工物標準書
 4.2 手順書
  4.2.1 特定細胞加工物の取扱いに関する手順書
  4.2.2 検証又は確認に関する手順書
  4.2.3 品質の照査に関する手順書
  4.2.4 変更の管理に関する手順書
  4.2.5 逸脱の管理に関する手順書
  4.2.6 品質等に関する情報及び品質不良等の処理に関する手順書
  4.2.7 重大事態報告等に関する手順書
  4.2.8 自己点検に関する手順書
  4.2.9 教育訓練に関する手順書
 4.3.10 文書及び記録の管理に関する手順書
5. 再生医療等安全性確保法以外の新たな支援制度と再生医療実現の加速化
 5.1 再生医療等製品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令に基づいた製造開発
 5.2 これまでの臨床経験から得られる再生医療等製品開発への道筋
 5.3 開発初期段階でのPMDAとの速やかな連携

2節 品質および安全性確保のための基準
1. 再生医療関連法
 1.1 薬機法
 1.2 再生医療等安全確保法
2. 再生医療に関連する主な基準・指針等
 2.1 生物由来原料基準
 2.2 製造販売承認の要件としての基準
 2.3 GCTP省令
  2.3.1 品質リスクマネジメント
  2.3.2 ベリフィケーション
  2.3.3 製品の品質の照査
 2.4 『細胞・組織利用医薬品等の取扱い及び使用に関する基本的考え方』
 2.5 ヒト(自己/同種)由来細胞や組織を加工した医薬品又は医療機器の品質及び安全性の確保に関する指針
 2.6 ヒト幹細胞加工医薬品等の品質及び安全性確保に関する5指針
3. 再生医療等提供基準

◇ 第10章 iPS細胞の特許取得戦略および訴訟対策 ◇

1節 iPS細胞の実用化段階における特許取得戦略およびそのクレーム作成
1. 特許庁における特許審査と審査基準
 1.1 特許庁の審査体制
 1.2 特許審査と審査基準
2. iPS細胞の実用化段階における特許取得戦略
 2.1 産業上の利用可能性
 2.2 新規性
 2.3 進歩性
3. クレーム作成上の留意点
 3.1 サポート要件
 3.2 明確性の要件
 3.3 クレーム作成上の留意点
 3.4 先行技術調査の留意点
4. 明細書作成上の留意点
 4.1 実施可能要件
 4.2 生物材料の寄託制度
 4.3 iPS細胞の実用化段階における審査事例
 4.4 明細書作成上の留意点
5. iPS細胞に関する特許の登録事例
 5.1 登録事例①
 5.2 登録事例②
 5.3 登録事例③
 5.4 登録事例④
 5.5 登録事例⑤

2節 海外からの特許訴訟・知財デューデリジェンス対策~iPS細胞技術に関連する知財戦略
1. 序論---iPS細胞よ、おまえもか
2. 特許はあくまで「排他権」であり、「独占権」が自動的に与えられるものではない
3. 争訟?ライセンス?
4. 権利範囲=クレームをきちんと理解する~侵害判断のための構成要件分説法
5. 権利はあるのか?侵害可能性はあるのか?~争訟やデューデリジェンスの際のチェックポイント
 5.1 そもそも権利は存在するのか
 5.2 自己の行為は侵害なのか
 5.3 その特許に無効理由はないのか?
 5.4 情報管理~ラボノート等の管理
 5.5 ディスカバリー制度
 5.6 レギュラトリーサイエンス的側面の重要性
6. iPS細胞~分野からみたビジネス形態と特許争訟
 6.1 幹細胞・初期化因子
 6.2 細胞関連周辺技術
 6.3 応用:再生医療・細胞治療・創薬支援
 6.4 その他
7. iPS細胞等の幹細胞関連の知財保護・政府規制(レギュレーション)
 7.1 日本~審査基準、判例(プロダクトバイプロセス、延長登録、均等論)
  7.1.1 障壁の多い日本の審査基準
  7.1.2 日本の裁判所も精力的に判断
 7.2 欧州~Greenpeace事件、Monsanto事件からみるiPS細胞等再生医療の知財保護
  7.2.1 Greenpeace事件
  7.2.2 Monsanto事件
 7.3 米国~Mayo-Myriad-Alice最高裁判決の出願戦略に対する影響/Akamai最高裁判決の侵害判断に対する影響
  7.3.1 Mayo事件およびMyriad事件~天然物?自然法則?
  7.3.2 Alice事件(Alice Corporation Pty. Ltd. v. CLS Bank)
  7.3.3 Akamai最高裁判決
  7.3.4 MPEPの101条特許適格性テスト
 7.4 データ保護権、薬事法改正に見る政府規制の変化~知財戦略に影響する?!
 7.5 その他~三極対応では不十分
8. 有効な対策~常に攻めのマインドで

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発刊日

2016/10/31

体裁

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発行

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