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レポートナンバー 0000028922

PIC/S GMPに基づく微生物学的品質管理レベルと3極局方の規格設定/試験法・バリデーション

サイエンス&テクノロジー株式会社

〜無菌/非無菌医薬品の指摘事項から見た査察対応〜

発刊日 2021/02/25

言語日本語

体裁B5/297ページ

ライセンス/価格297ページ

0000028922

B5版 60,500 円(税込)

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レポート概要

最新のPIC/S GMP Annex1ドラフト(2020)の内容をもとにした
微生物学的品質管理レベルと3極局方の試験法
適切な微生物の管理に向けて

製造区域の環境微生物モニタリングとの視点から管理限度値に適合した管理を行うために、、
近年導入が進んでいる微生物迅速試験法の活用方法、苦慮することが多い微生物学的な査察・監査について解説
さらに公的管理基準値が存在していない非無菌医薬品についても事例を交えて汚染制御、指摘事項への対応についても言及

<本書のポイント>

・環境微生物管理の「アラート・アクションレベルの基準値設定」の管理概念
・微生物汚染の「MAL/ACL/AALの管理方法」と逸脱時の対応、数値設定の考え方
・環境モニタリングにおける「微生物迅速試験法」の活用と導入の価値
・適切な微生物管理を行うための「汚染管理戦略、品質レベル」
・最終滅菌法による医薬品製造について「滅菌条件設定」と「バイオバーデン管理」
・微生物管理における「査察・監査」の指摘傾向、効率的なアプローチ
・「非無菌医薬品」における製造環境管理、微生物学的な問題点と製造所への指摘事項の具体的事例
・3極局方で統一された微生物試験法のバリデーション実施の留意点
                      -エンドトキシン試験、無菌試験、微生物限度試験-
・PIC/S GMP のAnnex 1 改訂ドラフトにおける「製薬用水」の要件
・「培地充填試験(プロセスシミュレーション)」の実施上の留意点と許容基準
・局方改正による収載義務,「第十八改正薬局方の指針」における微生物との関連
・エンドトキシン法の最新トピックス -組換え試薬の性能検証,新規技術による不活化法-
・「細菌」と「真菌」における微生物の培養/同定について


<本書の要旨>

【 微生物管理方法としての処置基準および警報基準 (アラート・アクションレベル) 】

-これまでPIC/S GMP のAnnex1ではどのようにして管理するかの考え方を示していなかった。
現在改定中のAnnex1は今後無菌医薬品のグローバルスタンダードとして運営される予定でかなり
明確な管理概念を述べている。Annex 1の内容の深い理解は特に重要である-

Annex 1 Draft(2020)をベースにしてクリーンルームの環境微生物管理の
アクションレベル(処置基準値:ACL)およびアラートレベル(警報基準値:ALL)の管理について解説
Grade A~D のアクション・アラート基準値設定の問題点、微生物汚染のMAL/ACL/AALの管理方法、
超えた時の処理フロー、数値設定の考え方とは

【 環境モニタリングにおける「微生物迅速試験法」の活用と導入の価値 】

-環境管理を微生物迅速試験法で行なえば即時に監視が可能(従来法72時間)となることで
適切な清浄度が維持できているかをタイムリーに確認ができる-

「微生物迅速試験法最新情報と適用事例」、「バイオパーティクルカウンタ導入検討事例」を解説
微生物迅速試験法の導入における①企業活動における経済的価値(導入コスト)
②データインテグリティ確保の観点,③各種ガイドラインの動向の3点について考察

【 PIC/S GMP のAnnex 1 改訂ドラフトにおける製薬用水の要件 】

-製薬用水に関するGMP要件は欧州医薬品庁(EMA)が定めるEU GMPの影響が大である。EUやWHOでは
 長い議論の末、非蒸留法によるWFI 製造を認めるようになった。これからは「超ろ過法」で製した
 WFIの使用が一般化されていくものと思われる。-

非蒸留法を導入するにあたって参考にすべき内容である
「非蒸留法を認めるにあたって、EMAが出した「非蒸留法による注射用水の製造に係るQ&A:逆浸透及び
バイオフィルム並びに管理戦略」を著者の意訳にて紹介
✓ WFI製造システムの適格性評価には、どのようなアプローチを考慮すべきか?
✓ 適格性評価中及び運用中に、どのようなタイプのサンプリング体制を採用すべきか?
✓ 初期の適格性評価と日常運転のサンプリング中に、どのような試験を採用すべきか?

【 微生物管理における「査察・監査」の指摘傾向,リスクと具体事例 】

-FDA Form 483 の合計発行件数に対する微生物問題の件数の比率から計算すると
 査察においては微生物管理の問題はそれなりの注目事項である-

・実施の主体組織(査察/監査)、対象となる製品のタイプ(無菌/非無菌)の2つ視点から
 受ける側が見落としやすい指摘事項に注目して解説を解説
・無菌操作法により製造する医薬品での指摘事項の具体的事例
・ケースが少ない非無菌製品における指摘事例は著者の経験に基づき3つの事例を状況/背景/対応に分けて解説

レポート詳細

書籍趣旨

<本書より抜粋>

(第5章 PICS/GMPの考え方に基づいた環境モニタリングにおける微生物迅速試験法の実施における留意点と活用方法)
<武田薬品工業(株) 杉本 聡 / 協和キリン(株)森 充生 / ニッタ(株) 池田 卓司 /大阪大学 池松 靖人>

●……PIC/S(EU) GMPAnnex1 Draft2)が2020年2月に2nd Draft を発出したことで,今後さらに環境モニタリングを含む微生物迅速試験法の導入が進むと考えられる。かかる状況において,速やかに新しい技術を前提とした微生物管理の考え方を考察する必要がある。
特にPIC/S(EU) GMP Annex1Draf「t 9Viable and non-viable environment&process monitoring」の環境モニタリングの9.27や9.28等の考え方に基づき,環境モニタリングでの微生物迅速試験法の考え方を構築することが必要である。(省略)
 事例の通り培養法(従来法)に加え,微生物迅速試験法を適切かつ積極的に活用することで製造工程における微生物管理の新たな価値創造に寄与できる可能性が示されたといえる。微生物迅速試験法の導入に関しては,これら有用性検証に加えて①企業活動における経済的価値②データインテグリティ確保の観点③各種ガイドラインの動向の3点についても考察を加えることにする。…………


(第11章 PIC/S GMPをふまえた環境モニタリングによる要求基準値の把握 ~アラート・アクションレベルの設定~ )
<ファルマ・ソリューションズ(株) 小暮 慶明 >

●……近年の新たに開発される無菌医薬品の多くは,無菌操作(aseptic processing)により製造されている。無菌操作による医薬製品は無菌化した(液体や粉体などの)医薬品バルクを無菌的な環境で扱うことが必要である。この時に無菌の製品および製品接触面の無菌性はその製造環境の清浄性の維持状態に大きく依存する。現在時点ではアイソレータやRABS であっても、製造作業中にグローブ操作などによるヒトの介在はゼロにできない。そのために、その無菌操作環境の浮遊菌や表面付着菌(特にグローブ)の微生物学的測定は製品の無菌性保証上の必須の要素となっている。……
 非無菌医薬品の製造環境の管理概念は大きく異なるものである。非無菌医薬品では無菌医薬品の製造環境(GradeA ~D)
とは異なり環境に対する微生物学的な公的管理基準値は存在していない。……
 本章では主として無菌操作による医薬品の製造環境の微生物管理を議論する。非無菌医薬品の製造環境の管理は6項において議論する。…………


(第12章 査察および監査での微生物関連の指摘事項と対策 ~見落としやすい指摘の事例解説~ )
<佐藤薬品工業(株) 葛城知子>

●……微生物学的な事項は特に監査の場合にあっては、体系的な微生物学的知識を持って議論が出来る監査者を有する企業は極めて限られているとの印象が強い。時として微生物汚染リスクに気付かない場合やあるいは現実にはあり得ないような可能性を問題にして誤った指摘をすることがある。監査を受ける工場側もそれに対する充分な議論と理解がないまま指摘を受け入れて、その後の対応に苦慮する場合や全く関係のない対応がされる場合が見受けられる。
 本章では,査察/ 監査での微生物管理に関わる指摘事項を取り上げる。視点は基本的に二つである。すなわち一つは実施の主体組織、つまり「査察か,監査か」であり,もう一つは査察/ 監査の対象となる「製品のタイプ」である。「製品のタイプ」は,大きくは無菌/ 非無菌という製品の区分が必要である。…………

目次

【 第1章 医薬品GMPにおける微生物管理と試験の概要 ~3極の局方における国際調和~ 】

 1. 医薬品GMPにおける微生物管理の重要性の前提としての環境管理と製造設備管理
  1.1 日米欧の無菌医薬品のガイダンス
  1.2 EMA PIC/S GMP Annex1 第二ドラフト
  1.3 品質リスクマネジメント(QRM)
  1.4 微粒子数を気遣う必要性
  1.5 局方の規格設定理由
  1.6 REMS(リスク評価.リスク軽減戦略)
 2. Annex1における医薬品製造管理に関する重要な留意事項
 3. 無菌医薬品製造管理における重要項目
 4. 医薬品品質システム
 5. 微生物試験の重要性と必要性の背景
  5.1 局方改正による収載義務
  5.2 日本薬局方における審議体制
  5.3 第十八改正薬局方の指針と微生物との関連
 6. 微生物管理における欧米の論文、講演発表による報告事例
  6.1 「蛍光活性染色法による注射用水製造工程の衛生微生物学的評価」(2005年)
  6.2 「自動化迅速増殖に基づく中間工程管理と水の試験に対する皮質的確性確認とバリデーション」(20011年)
  6.3 「無菌製造に対応する連続微生物環境モニタリング」(2017年)
  6.4 「バイオバーデンのモニタリング:非無菌及び無菌医薬品内の汚染を巧く対処する管理方法」(2019年)
 まとめ

【 第2章 エンドトキシン試験法を巡る最近のトピックス 】

はじめに
 1. Low Endotoxin Recovery(LER)現象
  1.1 LERのケーススタディー
  1.2 エンドトキシンのミセル構造
2. 組換え試薬の性能検証
3. 新規技術によるエンドトキシンの不活化
 3.1 低温オゾン・過酸化水素混合ガス滅菌器
  3.1.1 装置開発と処理条件の最適化
  3.1.2 アプリケーション
 3.2 キセノンエキシマ光照射装置
4. 今後への期待
 4.1 発熱原性の評価手法
 4.2 組換え試薬
 4.3 エンドトキシン不活化技術

【 第3章 微生物試験法における実施上の留意点と分析法バリデーション 】

はじめに

第1節 エンドトキシン試験法
はじめに
1. エンドトキシン試験法の設定
 1.1 JP医薬品各条のエンドトキシン試験法の設定
 1.2 新医薬品のエンドトキシン試験法の設定
2. エンドトキシン試験法の適用
3. エンドトキシン試験法の制改定経緯
4. エンドトキシン試験法の主な改正点
5. エンドトキシン試験法の実施
 5.1 エンドトキシン試験の実施に当たっての一般的留意事項
 5.2 エンドトキシン標準品と標準溶液の調製
  5.2.1 エンドトキシン標準品の力価
  5.2.2 エンドトキシン標準原液の調製
  5.2.3 エンドトキシン標準液の調製
 5.3 試料溶液の調製
 5.4 エンドトキシン試験法の分析法バリデーション
  5.4.1 ゲル化法
  5.4.2 光学的定量法
 5.5 エンドトキシン試験法の操作法と判定
  5.5.1 ゲル化法
  5.5.2 光学的定量法
6. エンドトキシン規格値の設定
まとめ

第2節 無菌試験法
はじめに
1. 無菌試験法の目的と方法
2. 無菌試験法の限界と無菌性保証について
3. 無菌試験法の国際調和の経緯
4. 無菌試験法の規定要因と適合性試験
 4.1 無菌試験法の規定要因
 4.2 無菌試験の培地及び培養温度
 4.3 無菌試験用培地の適合性
5.無菌試験法の設定要因と適合性試験
 5.1 無菌試験法の設定要因
 5.2 無菌試験の方法の適合性試験
6. 製品の無菌試験法実施上の留意点
 6.1 メンブランフィルター法
 6.2 直接法
7. 無菌試験の観察と結果の判定
8. 無菌試験法の現状と課題
 8.1 無菌試験法
 8.2 パラメトリックリリース
まとめ

第3節 微生物限度試験法
はじめに
1. 微生物限度試験法
 1.1 目的と基本手順
 1.2 国際調和の経緯
 1.3 生菌数試験の主な改正点と分析法バリデーション
  1.3.1 主な改正点
  1.3.2 分析法バリデーション
 1.4 特定微生物試験の主な改正点と分析法バリデーション
  1.4.1 主な改正点
  1.4.2 分析法バリデーション
 1.5 実施上の留意点
  1.5.1 培地について
   1.5.1.1 調製培地について
   1.5.1.2 市販生培地について
  1.5.2 試験菌株について
  1.5.3 試料採取について
  1.5.4 試料液調製について
  1.5.5 生菌数試験法について
  1.5.6 再試験について
  1.5.7 測定法又は試験法の適合性試験について
2. 非無菌医薬品原料の微生物管理
3. 非無菌製剤の微生物管理
4. 生薬及び生薬を配合した製剤の微生物管理
5. 最近の動向
 5.1 非無菌医薬品におけるBurkholderia cepacian管理の必要性
 5.2 微生物試験法への自動化法、微生物迅速試験法の適用
まとめ

【 第4章 最終滅菌法による微生物管理 ~バイオバーデン測定と管理のための条件設定~ 】

はじめに
1.最終滅菌法による医薬製造のためのContamination Control Strategy概要
2.滅菌方法の選択
3.滅菌条件の設定
 3.1 水溶性製剤の滅菌条件設定
 3.2 乾燥粉末製剤、非水溶性溶液または半固形製剤の滅菌条件設定
 3.3 容器の滅菌条件設定
4.バイオバーデン管理
 4.1 医薬品原料のバイオバーデン管理
 4.2 容器及び栓のバイオバーデン管理
 4.3 滅菌前製品及び調製薬液のバイオバーデン管理
 4.4 環境モニタリングにおけるバイオバーデン管理
 4.5 圧縮空気その他ガスのバイオバーデン管理
5.バイオバーデンの耐熱性試験
6.バイオバーデンの熱抵抗性評価(D値測定)
7.菌種同定
おわりに

【 第5章 PIC/S GMPの考え方に基づいた環境モニタリングにおける微生物迅速試験法の実施における留意点と活用方法 】

はじめに
 1.環境モニタリングと微生物迅速試験法
  1.1 環境モニタリングの意義と目的
  1.2 環境モニタリングにおける微生物迅速試験法の活用
  1.3 培養法(従来法)と微生物迅速試験法の定義
 2.微生物迅速試験法における事例
  2.1 環境モニタリングにおけるバイオパーティクルカウンタの検討事例
  2.2 微生物迅速試験法(バイオパーティクルカウンタ)の検討事例
   2.2.1 バイオパーティクルカウンタとは
   2.2.2 検討概要
   2.2.3 検討事例1:QCアイソレータの連続測定
   2.2.3.1 目的
   2.2.3.2 結果とまとめ
   2.2.3.3 偽陽性への対応策
   2.2.4 検討事例2:更衣室清浄度への影響調査
   2.2.4.1 目的
   2.2.4.2 結果とまとめ
   2.2.5 考察
 3.環境モニタリングにおける微生物迅速試験法の価値
  3.1 企業活動における経済的価値
  3.2 データインテグリティ確保の観点
  3.3 日本及び各種ガイドラインについて
  3.4 PIC/S(EU)GMP Annex1 Draftについて
 おわりに

【 第6章 培地充填試験(プロセスシミュレーション)の留意点と許容基準 】

はじめに
1. 培地充填試験(プロセスシミュレーション)について
2. 培地充填試験(プロセスシミュレーション)の制改定経緯
3. 培地充填試験(プロセスシミュレーション)の主な改正点
4. 培地充填試験(プロセスシミュレーション)実施上の留意点
 4.1 培地充填試験(プロセスシミュレーション)の実施頻度
 4.2 許容基準と汚染原因の調査
 4.3 培地充填試験(プロセスシミュレーション)の方法
 4.4 各製剤の培地充填試験(プロセスシミュレーション)の手順
まとめ

【 第7章  微生物の培養及び同定法 】

 第1節 細菌
    はじめに
    1.培養による同定
    1.1 細菌の培養条件
     1.1.1 環境因子
     1.1.2 栄養因子
    1.2 細菌の保存方法
    1.3 培地を用いた培養による同定
    1.4 培養による同定の留意点
    2.顕微鏡を用いた観察による同定
    2.1 光学顕微鏡を用いた観察
    2.2 グラム染色
    2.3 電子顕微鏡を用いた観察
    3.生理・生化学的性状による同定
    4.遺伝学的性状による同定
    4.1 遺伝子配列に基づいた同定
     4.1.1 塩基配列の増幅
     4.1.2 塩基配列を用いた解析
    5.その他の同定法
   おわりに

 第2節 真菌
  はじめに
    1.真菌の分離法
     1.1 検査試料からの分離法
     1.1.1 寒天平板混釈法
     1.1.2 寒天平板塗抹法
     1.1.3 メンブランフィルター法
     1.1.4 液体培養希釈法
     1.2 環境中からの分離法
     1.2.1 空中浮遊真菌の分離法
     1.2.2 表面付着真菌の分離法
   2.真菌の培養法
     2.1 真菌の培養
     2.2 培地
    3.真菌の同定法
     3.1 肉眼的観察
     3.2 顕微鏡による観察法
     3.3 スライドカルチャー
     3.4 顕微鏡観察における着目点
     3.5 走査型電子顕微鏡による観察
     3.6 遺伝子解析による分類、識別
     3.7 塩基配列の決定,相同性解析による同定法
     3.8 MALDI-TOF MSを用いた真菌の迅速同定
     3.9 多相分類
   おわりに

【 第8章 PIC/S GMPをふまえたリスクマネジメントの考え方に基づく微生物の汚染管理戦略 】

 1.PIC/S GMPの文書体系
  1.1 薬事規制の法的位置付け
 2.微生物の汚染管理戦略
 3.米国薬局方における微生物の汚染対策戦略
 4.無菌充填後の最終滅菌法
  4.1 米国FDA
  4.2 欧州EMA
 5.結論として

【 第9章 PIC/S GMPをふまえた微生物管理に必要な品質レベルと製造時におけるバリデーションの重要事項 】

 1.PIC/S GMPにおける無菌医薬品の製造ガイドライン
  1.1 Annex1ドラフト版の主なポイント
 2.微生物管理に必要な品質レベル
  2.1 無菌医薬品の製造管理の原則
  2.2 無菌保証
   2.2.1 無菌とは
   2.2.2 保証とは
  2.3 汚染管理戦略
   2.3.1 汚染管理戦略の要素
   2.3.2 無菌エリアへの物品の搬入
   2.3.3 更衣・作業手順の教育訓練の重要性
   2.3.4 消毒プログラム
 3.滅菌バリデーション
  3.1 滅菌法
   3.1.1 第十七改正日本薬局方参考情報
   3.1.2 加熱法:熱によって微生物を殺滅する方法
   3.1.3 ガス法;滅菌ガスが微生物と接触することにより微生物を殺滅する方法
   3.1.4 放射線法
   3.1.5 ろ過法
  3.2 滅菌バリデーションによる無菌保証
   3.2.1 最終滅菌医薬品のパラメトリックリリース
 4.無菌試験法とプロセスシミュレーションテスト
  4.1 無菌試験法
  4.2 プロセスシミュレーションテスト
 5.製品品質照査結果に基づくバリデーションの実施
  5.1 製品品質照査実施の基本的な考え方
  5.2 製品品質照査結果からのバリデーション実施の判断
   5.2.1 再バリデーション

【 第10章 PIC/S GMPをふまえた製薬用水の微生物管理 ~アラート・アクションレベルの設定~ 】

 1.製薬用水の種類と製法
  1.1 製薬用水の管理規定
  1.2 蒸留法/膜法による注射用水製造・供給設備構成例
 2.製薬用水に関するGMP要件(PIC/S-GMP Annex 1)
  2.1 注射用水の製法における近年の動向
  2.2 PIC/S-GMPのAnnex 1改訂ドラフトにおける製薬用水の要件
 3.製薬用水の設備の適格性と日常的な管理
 4.結論として

【 第11章 PIC/S GMPをふまえた環境モニタリングによる要求基準値の把握 ~アラート・アクションレベルの設定~ 】

はじめに
 1.製造環境の微生物管理方法としての処置基準および警報基準
   1.1 Grade A区域
 1.2 Grade B区域
 1.3 Grade CおよびD区域
   1.4 環境微生物モニタリングの方向性
 2.菌数の限度値とアラート・アクションレベルの関係の一般的概念
   2.1 管理の方法論
   2.2 正規分布
   2.3 限度値を示す名称の変化
 3.Annex 1の微生物汚染のMAL/ACL/AALをどのように管理するか?
   3.1 環境管理の微生物限度値
   3.2 最大処置限度値を超えた時の対応 ~逸脱管理~
   3.3 微生物汚染における経路と特定の重要性
   3.4 環境モニタリングの測定値がMAL/ACL/ALLを超えた時の処理フロー
 4.USPおよび PDAテクニカルレポートなどに見るACL・ALLの設定概念
   4.1 USP <1116> のACL・ALLの概念
   4.2 PDA TR-13 のACL・ALLの概念
   4.3 ACLやALLを設定するためのアプローチ方法
   4.3.1 カットオフ値によるアプローチ(Cutoff Value Approach)
   4.3.2 正規分布によるアプローチ(Normal Distribution Approach)
   4.3.3 ノンパラメトリックな許容限度値アプローチ(Nonparametric Tolerance Limit Approach)
 5.Annex 1 を考慮したACLおよびALLの数値設定の提案
   5.1 環境微生物モニタリングでのACLおよびALL設定のフローチャート
 5.2 菌数変化のトレンドへの注目
6.非無菌製剤製造区域での微生物汚染の制御 ~製造環境に関わる事例紹介~
   6.1 微生物清浄度管理への菌数と菌種の複合的管理の視点
 6.2 事例1:田園地帯の製薬工場の取り込み空気の微生物学的季節変動
   6.3 事例2:多湿地域あるいは寒冷地の工場でのカビの発生
   6.4 事例3:製造後の装置・器具の洗浄室・乾燥室での微生物汚染
   6.4.1 器具洗浄用シンクでの赤色の菌苔の出現
   6.4.2 器具乾燥室のカビ汚染
   6.4.3 発塵性の高い作業室の水洗作業による局所の微生物汚染
まとめ

【 第12章 査察および監査での微生物関連の指摘事項と対策 ~見落としやすい指摘の事例解説~ 】

 1.現状の主要な問題点の概観
  1.1 査察/監査と微生物学的事項
  1.2 無菌および非無菌における医薬品の微生物汚染状況
 2. 査察/監査の実施組織と微生物関係の指摘事項
  2.1 効率的な査察/監査へのアプローチと留意点
  2.2 FDA Form 483での微生物問題の指摘事項の比率
  2.3 対象製剤の違いによる指摘傾向とリスク
  2.4 無菌医薬品の製造の構造施設からの影響
 3. 微生物ラボのデータ完全性の欠如
 4.無菌操作法により製造する医薬品での指摘事項の具体的事例
  4.1 無菌操作での作業者の動態
  4.2 無菌プロセスシミュレーション(培地充填)
  4.3 Grade A/Bの環境微生物モニタリング
  4.4 最終滅菌製品
 5.非無菌製品の微生物学的問題点と製造所への指摘事項の具体的事例
  5.1 非無菌製品の製造での微生物学的な問題点
  5.2 査察時の指摘とその具体的な対応内容 ~指摘状況、背景、是正内容~
   5.2.1 事例1:滅菌後の使用可能期間の設定根拠がない
   5.2.2 事例2: 購入培地の受け入れ試験の不備
   5.2.3 事例3:製造受託製品の微生物試験のバリデーションデータの欠如(FDA-483での指摘)
 6.FDA 査察を受けての会社としての対応 ~「組織としての心を合わせること」の大切さ~
  6.1 FDA査察における微生物試験関係の指摘
  6.2 FDA Warning Letterへの対応
  6.3 FDA Warning Letterへの対応におけるリーダーの役割
まとめ

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