医薬品を製剤として投与する時には必ず医薬品添加剤が使用されており、この添加剤の選択、すなわち処方設計が主薬の有効性、安定性、機能性に大きく影響する。日本薬局方では、製剤総則の製剤通則に「添加剤は製剤に含まれる有効成分以外の物質で、有効成分及び製剤の有効性を高める、製剤化を容易にする、品質の安定化を図る、又は使用生を向上させるなどの目的で用いられる。製剤には、必要に応じて、適切な添加剤を加えることができる。ただし、用いる添加剤はその製剤の投与量において薬理作用を示さず無害でなければならない。また、添加剤は有効成分の治療効果を妨げるものであってはならない。」と規定されている。医薬品添加剤には実に多くの種類と使用用途があり、医薬品の品質を一定に保ち機能を十分に発揮するためにはなくてはならない。
2016年1月に「医薬品添加剤の処方設計と物性評価」というタイトルでシーエムシーより出版し、医薬品添加剤のさまざまな用途、処方設計への応用、製剤化技術などを解説したが、医薬品添加剤を利用した製剤化技術の発展には目覚ましいものがある。
難溶性医薬品の溶解性改善のために工夫された製剤、放出制御あるいは機能性製剤として開発された製剤、新しい発想で創製される口腔内崩壊錠、使用性を考慮した新規剤形、患者にやさしい剤形、小児用製剤など、新たな発想で創生された製剤が次々と上市されている。それと同時に医薬品産業の国際化にともない国際標準となる製剤開発が求められている。科学技術の発展に伴う新たな医薬品製造技術や医薬品製造装置の開発が重要なことはもちろんであるが、医薬品添加剤の役割はとても大きいため、各製剤に適した医薬品添加剤の材料開発が活発に行われている。製剤開発には適正な品質を有する製品を設計し、意図した機能を有する製品を常に一定の品質で供給するような製剤工程を設計する必要がある。医薬品添加剤は製品の品質特性を左右する重要な役割を有しているにも関わらず、医薬品添加剤の特性や機能を体系的にまとめられた書物はあまり見られない。
本書は医薬品添加剤に関する研究で活躍されている製薬企業、医薬品添加剤メーカー、医薬品機器製造メーカー、さらにはアカデミアなどで基礎研究をされている研究者に添加剤の材料開発、添加剤の機能性評価、処方・製剤設計、製剤化技術、製造技術、品質管理などを体系的にまとめていただいた。貴重な原稿を執筆いただいた各位に深謝したい。
どうか、本書を処方設計、製剤設計、医薬品製造に十分に活用していただきたいと願っている。
なお,本書に関する読者各位の忌憚のないご意見を賜るようお願いする次第である。
目次
【第Ⅰ編 医薬品添加剤の動向】
第1章 医薬品添加剤概論
1 はじめに
2 医薬品と添加剤に係る歴史
3 添加剤は何から作られるのか
4 どうやって添加剤を選択するのか
5 医薬品に使用される添加剤の品質と課題
5. 1 規格不適合(特に,不純物にも注意)
5. 2 品質バラツキ(規格には適合)
5. 3 異物混入(分解物も含む)
5. 4 微生物汚染(特に注射剤)
6 添加剤供給業者管理のポイント
6. 1 供給業者管理の内容とそこから得られるもの
6. 2 供給業者管理のポイント
6. 2. 1 品質部門による承認と品質文書
6. 2. 2 Quality Agreementと重要な原料
6. 2. 3 リスクに基づいた供給業者管理
6. 2. 4 どうやって適切に確認するか
7 添加剤GMPの現状と課題
7. 1 添加剤GMP自主基準
7. 2 The Joint IPEC-PQG GMP Guide他
8 まとめ
第2章 日本薬局方における医薬品添加物の機能性に関する検討などを含めた動向
1 はじめに
2 日本薬局方と医薬品添加物の国際調和
3 医薬品添加物の機能性に関する検討について
4 一般試験法「2.66元素不純物」に基づく元素不純物管理への対応
5 おわりに
【第Ⅱ編 材料開発】
第1章 新規低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L-HPC®)の開発
1 はじめに
2 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L-HPC®)
3 動的画像解析法によるL-HPC®の粒子形状解析技術
3. 1 評価1-A. L-HPC®の粒子形状と流動性
3. 2 評価1-B. L-HPC®の粒子形状と成形性
3. 3 評価1-C. L-HPC®の粒子形状とキャッピング防止性能
4 L-HPC®の新グレード開発1 - 新規開発品SAC-01
5 L-HPC®の新グレード開発2 - 新規開発品SAC-02
5. 1 評価2-A. 低成形性処方への適応性評価
5. 2 評価2-B. L-HPC®低添加量処方における崩壊性評価
5. 3 評価2-C.キャッピング防止性能評価
5. 4 評価2-D.錠剤重量ばらつき評価
6 おわりに
第2章 高機能性医薬品添加剤の開発(多孔性無機添加剤)
1 はじめに
2 多孔性無機添加剤
2. 1 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム(製品名 Neusilin®/ノイシリン® UFL2/US2)
2. 2 無水リン酸水素カルシウム(製品名 フジカリン®SG)
2. 3 含水二酸化ケイ素(Fujisil®)
3 おわりに
第3章 MEGGLEの直接打錠用コ・プロセス添加剤
1 はじめに
2 Cellactose® 80,MicroceLac® 100
3 StarLac®,CombiLac®
4 RetaLac®,Reta M®
5 おわりに
第4章 RADIFIL®技術を応用したOD錠用フィルムコーティング技術の開発
1 開発の背景
2 OD錠用フィルム処方設計の課題
3 OD錠用高伸度遮光フィルム処方の設計
4 OD錠用高伸度遮光フィルム処方の応用事例
5 OD錠用防湿フィルム処方の設計
6 OD錠用防湿フィルム処方の応用事例
7 まとめ
第5章 OD錠用コプロセス添加剤製品
1 はじめに
2 OD錠用コプロセス添加剤
3 ダイセルのOD 錠用コプロセス添加剤
3. 1 GRANFILLER-D及びHiSORADの粉体物性と錠剤性能
3. 2 GRANFILLER-D及びHiSORADの崩壊メカニズム
4 GRANFILLER-D,HiSORADの用途例
4. 1 高含量API製剤
4. 2 コーティングAPI顆粒製剤
4. 3 小児用製剤
4. 4 低含量API製剤
5 おわりに
第6章 粒子加工技術を応用した医薬品添加剤
1 はじめに
2 流動層造粒技術を応用した直打用賦形剤①
2. 1 乳糖
2. 2 直打用賦形剤 ダイラクトーズ®
3 流動層造粒技術を応用した直打用賦形剤②
3. 1 直打用マンニトール開発の経緯
3. 2 直打用賦形剤 グラニュトール®
3. 3 薬物含量均一性
4 遠心転動造粒技術を応用した製剤用核粒子
4. 1 製剤用核粒子
4. 2 ノンパレル®の造粒方法
4. 2. 1 結晶状の核への粉末被覆造粒
4. 2. 2 核を用いない球形造粒方法
4. 2. 3 造粒した核への粉末被覆造粒
4. 3 応用例
5 おわりに
第7章 小児用製剤開発のためのBASFの医薬品添加剤
1 はじめに
2 クロスポビドン
3 口腔内崩壊錠向け直打用賦形剤
4 まとめ
第8章 ドラッグデリバリーシステム基剤:ヒアルロン酸ナノゲル
1 はじめに
2 ヒアルロン酸ナノゲルとは
3 ヒアルロン酸ナノゲルの構造
4 ナノゲルの機能
4. 1 可溶化
4. 2 タンパクの複合化
4. 3 徐放化
4. 4 ポリペプチドの安定化,活性維持
5 結言
第9章 結合剤にPOVACOATを用いた新規プレミックス賦形剤「オディフル」
1 はじめに
2 膨潤型結合剤であるPOVAの有用性
2. 1 POVAの一般情報
2. 2 膨潤型結合剤Type MPの特徴
3 オディフルの製造方法とその特徴
3. 1 修飾造粒法について
3. 2 修飾造粒法(オディフル)の効果
4 第5世代OD錠への適用
4. 1 薬物機能性粒子配合による錠剤物性
4. 2 EPO粒子の包含能力
4. 3 打錠時における機能性膜の破断
5 安定性評価
6 おわりに
【第Ⅲ編 処方・製剤設計】
第1章 微粒子コーティングのための添加剤・処方設計
1 はじめに
2 材料面から見た微粒子コーティングの課題
3 コーティング用材料
3. 1 コーティング剤
3. 1. 1 溶液系
3. 1. 2 分散系
3. 1. 3 核粒子
4 製剤添加物・処方設計の事例
4. 1 微小核粒子への薬物レイヤリング用結合剤
4. 2 高水溶性薬物の徐放性懸濁剤用コーティング微粒子
5 乾式プロセス
5. 1 ワックスバインダーの利用
5. 2 バインダフリーシステム
6 おわりに
第2章 添加剤の特徴をふまえた過飽和型経口製剤設計
1 はじめに
2 固体分散体製造の観点からの高分子選択
3 物理安定性確保の観点からの高分子選択
4 過飽和能維持の観点からの高分子選択
5 おわりに
第3章 薬物含有球形顆粒造粒技術(OPUSGRAN®)
1 薬物含有球形顆粒の重要性及び本球形顆粒の特性
2 薬物含有球形顆粒の製造方法,造粒機構及び添加剤の役割
2. 1 薬物含有球形顆粒製造に適した高分子添加剤
2. 2 薬物含有球形顆粒の造粒機構
2. 3 高分子添加剤粒度分布と薬物含有球形顆粒粒度分布の関係
3 添加剤による薬物含有球形顆粒の機能化
3. 1 添加剤特性が薬物含有球形顆粒の圧縮性・溶出制御に及ぼす影響
3. 2 後添加微小粒子による薬物含有球形顆粒の放出制御機能強化
4 添加剤ごとの造粒工程制御方法
4. 1 本球形顆粒造粒の工程管理
4. 2 Drag Force Flowセンサー
4. 3 DFFセンサー造粒開始から顆粒形成前段階までの造粒過程
4. 4 DFFセンサー顆粒形成完了時点
4. 5 DFFセンサー造粒顆粒の二次凝集,過造粒時点
4. 6 DFFセンサーによる終点管理
5 総括
第4章 経皮吸収製剤の特性と添加剤
1 はじめに
2 経皮吸収製剤の特性
3 皮膚の特性と薬物の皮膚透過
4 経皮吸収製剤の種類
5 粘着剤
5. 1 粘着のメカニズム
5. 2 粘着剤の要件
5. 3 粘着剤の種類と特徴
5. 3. 1 ゴム系粘着剤
5. 3. 2 アクリル系粘着剤
5. 3. 3 シリコーン系粘着剤
6 粘着剤以外の添加剤
6. 1 粘着付与樹脂と可塑剤(軟化剤)
6. 2 吸収促進剤
7 支持体
8 製剤設計の現状と今後の課題
第5章 錠剤の嚥下性向上を目的としたプレミックスフィルムコーティング剤Opadry® EZの開発
1 はじめに
2 嚥下性向上のためのアプローチ
3 フィルムコーティング錠の湿潤下での滑りやすさの実験的検証
4 フィルムコーティング錠の嚥下性に対する臨床的評価
5 Opadry EZの最適コーティング条件
6 まとめ
第6章 OD錠を含めた製剤設計へのフローライトの応用例
1 はじめに
2 FLORITEについて
3 予備実験
3. 1 圧縮成形性の向上
3. 2 圧縮成形性の向上,溶出性の改善
3. 3 液状物質の粉末化
4 応用実験
4. 1 連続直接打錠
4. 2 高含量口腔内崩壊錠
5 まとめ
第7章 EMA小児製剤開発ガイドラインをもとにした添加剤アセスメント
1 はじめに
2 EMA小児製剤開発ガイドラインに準拠した添加剤アセスメント
3 EMAガイドラインにて言及されている添加剤
4 EMAガイドラインの添加剤アセスメントに対する解説と今後の課題
5 EUの小児医薬品開発計画(PIP)に記載する添加剤情報
6 最後に
第8章 小児用製剤の開発における添加剤選択の留意点
1 はじめに
2 医薬品添加剤の使用目的
3 小児用製剤の設計と添加剤選択の留意点
4 薬物相互作用の観点から留意すべき添加剤
5 小児の安全性に配慮した製剤設計
6 おわりに
【第Ⅳ編 有用性評価】
第1章 TOF-SIMSおよびXPSによる表面・界面分析とイメージング
1 はじめに
2 飛行時間型二次イオン質量分析(TOF-SIMS)法
2. 1 TOF-SIMS法の原理と特徴
2. 2 TOF-SIMSの分析事例
2. 2. 1 薬剤断面のマスイメージング
2. 2. 2 薬剤断面のマスイメージング
2. 2. 3 造粒工程の表面の把握
3 X線光電子分光法(XPS)
3. 1 XPSの原理
3. 2 XPSの応用事例
3. 2. 1 注射液中の不要物
3. 2. 2 薬剤溶出型冠動脈ステントのXPSとTOF-SIMSによる2,3次元薬剤分布
4 おわりに
第2章 口腔内崩壊錠,フィルムの吸水及び崩壊挙動に関する研究
1 はじめに
2 ODTの崩壊特性と崩壊剤
2. 1 崩壊特性評価法
2. 2 崩壊剤の処方による崩壊促進
3 ODTの吸水特性評価
3. 1 粉体層への水の浸入
3. 2 ペネトアナライザによるOD剤への水の浸透評価
4 口腔内崩壊フィルム剤(ODF)の崩壊特性とその評価
4. 1 口腔内崩壊フィルム剤(ODF)
4. 2 ODFの崩壊特性
4. 3 ODF崩壊特性の評価法
4. 3. 1 局方崩壊試験法
4. 3. 2 Petri dish法(シャーレ法)
4. 3. 3 液滴滴下法
4. 3. 4 その他の試験法
5 おわりに
第3章 口腔内崩壊錠の服用性に関する臨床評価
1 はじめに
2 OD錠の臨床的機能性と医薬品添加物
3 OD錠の医薬品添加物が服薬アドヒアランスへ与えるインパクト
4 OD錠の医薬品添加物が左右する服用性の向上
5 おわりに
第4章 ゴーセノール(TM) EGの湿式造粒バインダーとしての有用性評価
1 はじめに
2 ポリビニルアルコールについて
3 ゴーセノール(TM) EGについて
4 実験
4. 1 試料
4. 2 造粒条件
4. 3 打錠条件
4. 4 錠剤の各種評価
5 結果
5. 1 アセトアミノフェン
5. 2 イブプロフェン
5. 3 アスコルビン酸
6 まとめ
【第Ⅴ編 装置】
第1章 インクジェット式錠剤印刷機「OMNITO」と可食インク開発
1 はじめに
2 SCREENホールディングスの成り立ちと医薬分野への展開
3 錠剤印刷機「OMNITO」の開発コンセプト
4 錠剤搬送技術
4. 1 シングルコンベア式搬送
4. 1. 1 コスト低減
4. 1. 2 省スペース化
4. 2 反転シフト機構
4. 3 整列搬送と正確な錠剤情報管理
5 外観検査技術
6 印刷・印刷検査技術
6. 1 印刷技術
6. 2 印刷検査技術
7 インクの種類と組成
7. 1 顔料インク
7. 2 染料インク
8 印字物の性能
8. 1 定着性
8. 2 耐光性
9 経口安全性の保証
10 おわりに
第2章 3Dプリンターによる製剤技術
1 はじめに
2 ZipDose®錠生産システムの概要
3 製剤の品質変動について
4 製剤の特徴
5 推奨される原材料の特性
6 今後の展開(次世代型ZipDose®錠について)
7 終わりに
