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腸内細菌叢を標的にした医薬品と保健機能食品の開発

- 糖尿病、腎臓病、大腸炎、がん、肥満、自己免疫疾患、アトピー性皮膚炎 -

レポート概要

◎ 新しい『乳酸菌』、『ビフィズス菌』開発の着眼点が、これからの研究開発のヒントになる!

◎ この分野進展の功労者『次世代シーケンサー』による解析の今後の方向性は?

レポート詳細

執筆者(敬称略)

医薬基盤・健康・栄養研究所 細見 晃司 昭和大学 角田 卓也
医薬基盤・健康・栄養研究所 國澤 純 イルミナ(株) 小林 孝史
慶應義塾大学 金 倫基 協同乳業(株) 松本 光晴
徳島大学 西田 憲生 ミヤリサン製薬(株) 小林 典子
慶應義塾大学 入江 潤一郎 ミヤリサン製薬(株) 田中 守
金沢大学 岩田 恭宜 (株)ファンケル  中川 公太
金沢大学   和田 隆志 森下仁丹(株) 河野 麻実子
熊本大学 八木 泰佑 (株)ロッテ 樋口 裕明
熊本大学 馬場 祥史 前橋工科大学 薩 秀夫
熊本大学 日吉 幸晴 前橋工科大学 本田 瑞希
熊本大学 岩槻 政晃 前橋工科大学 梅谷 華奈
熊本大学 宮本 裕士 (株)アイテックラボ 光永 総子
熊本大学 吉田 直矢 (株)オルトメディコ 鈴木 直子
熊本大学 馬場 秀夫 (株)オルトメディコ 山下 慎一郎
大阪市立大学  大谷 直子 (株)オルトメディコ 柿沼 俊光
聖マリアンナ医科大学 清水 潤 (株)オルトメディコ 馬場 亜沙美
名城病院 竹山 友章 (株)クロエ 牧 大輔
名古屋大学 川嶋 啓揮 (株)メドインフォ 嵜山 陽二郎
名古屋大学 大野 栄三朗 京都府立医科大学 内藤 裕二
名古屋大学 石川 卓哉 (株)明治フードマテリア  倉重 恵子
名古屋大学 廣岡 芳樹 アサヒグループホールディングス(株) 藤原 茂
福島県立医科大学 阿部 和道 石川県立大学 長野 隆男
大阪市立大学 渡辺 俊雄 くらた病院 飛田 美穂
東京農工大学 宮本 潤基 サントリーウエルネス(株) 出雲 貴幸
東京農工大学 木村 郁夫 サントリーウエルネス(株) 前川 敏宏
順天堂大学 伊藤 翔子 帝京大学 石島 早苗
順天堂大学 石川 大 帝京大学 安部 茂
順天堂大学 永原 章仁 大塚製薬(株) 斎藤 高雄
産業技術総合研究所 辻 典子 大塚製薬(株) 甲田 哲之
富山県立大学 古澤 之裕 神戸大学 水野 雅史
秀明大学 庭野 吉己 (株)伊藤園 坂根 巌
福岡病院 柴田 瑠美子 亀田製菓(株) 熊谷 武久
東京大学 新藏 礼子 スノーデン(株) 小松 靖彦
奈良県立医科大学 高谷 広章 アテリオ・バイオ(株) 南田 公子
奈良県立医科大学 吉治 仁志 アテリオ・バイオ(株) 三輪 一典
大塚製薬(株) 久野 琢矢 京都市産業技術研究所 和田 潤
熊本大学 大槻 純男 東北大学 齋藤 忠夫
名古屋大学 横山 幸浩 山本特許法律事務所 駒谷 剛志
名古屋大学 梛野 正人 NPO法人メディッセ 志甫 理
    薬事体系研究会  

目次

◇第1章 腸内細菌叢を標的としたデータを活かした創薬・治療研究の取り組みと将来性◇

第1節 腸内環境に関連するビッグデータの集積と創薬、機能性食品開発への展望
はじめに
1.腸内微生物の研究アプローチとヒトの腸内微生物叢
 1.1 腸内微生物解析の概略
 1.2 ヒトの腸内細菌叢
 1.3 腸内細菌以外のヒトの腸内微生物叢(真菌やウイルス)
2.腸内微生物叢に影響を与える因子
 2.1 年齢や人種による細菌叢の違い
 2.2 細菌叢における食事の影響
 2.3 腸管免疫による細菌叢の構成や局在の制御
 2.4 真菌叢やウイルスに影響を与える因子
3.腸内微生物叢とビッグデータ解析
4.腸内細菌叢の機能、疾患との関連、予防や治療への展開
 4.1 腸内細菌叢の機能
 4.2 腸内細菌叢由来代謝物の機能
 4.3 腸内細菌叢と疾患の関連、予防や治療への展開
最後に

第2節 腸内細菌叢の創薬応用の研究開発の現状と可能性について
はじめに
1.疾患治療に向けた腸内細菌薬の開発動向
 1.1 FMTの臨床試験
 1.2 選択的生菌製剤の開発
 1.3 遺伝子改変プロバイオティクス
 1.4 低分子化合物
2.腸内細菌解析、疾患の診断・予測、バイオマーカーの開発
3.腸内細菌薬開発の課題点
おわりに

第3節 脳腸相関に作用する創薬開発‐脳機能とプロバイオティクス‐
はじめに
1.脳と腸の密接な関係
 1.1 内臓脳と腸管神経系
 1.2 腸管神経系とその反射
 1.3 消化管から脳への情報伝達経路
 1.4 腸が情動に及ぼす影響
2.脳腸相関を介した創薬開発にむけて
 2.1 腸内環境が脳腸軸に作用する経路
 2.2 プロバイオティクスの歴史
 2.3 プロバイオティクスの脳機能への作用
2.3.1 動物実験
2.3.2 ヒトへの介入研究
 2.4 プロバイオティクスの機能成分
  2.4.1 菌体成分
  2.4.2 代謝産物
 2.5 創薬に向けたこれからの展望

◇第2章 疾患を引き起こす、進展させる腸内細菌叢とそのメカニズム◇

第1節 2型糖尿病・肥満症・メタボリックシンドロームにおける腸内細菌叢
はじめに
1.2型糖尿病・肥満症・メタボリックシンドロームにおける腸内細菌
 1.1 ヒトの腸内細菌叢の形成
 1.2 2型糖尿病・肥満症・メタボリックシンドロームにおける腸内細菌叢
 1.3 2型糖尿病・肥満症・メタボリックシンドロームの病態形成における腸内細菌叢
2.2型糖尿病・肥満症・メタボリックシンドローム発症の危険因子と腸内細菌の意義
 2.1 食習慣
 2.2 食事・睡眠のパターン
 2.3 運動
3.2型糖尿病・肥満症・メタボリックシンドロームの治療と腸内細菌
 3.1 抗菌剤
 3.2 プレ・プロバイオティクス
 3.3 肥満外科治療
 3.4 脂質異常症治療薬
 3.5 糖尿病治療薬
おわりに

第2節 腎臓病を進展させる腸内細菌叢
1.CKDに伴うdysbiosisとその成因
2.腸内細菌叢と尿毒症物質
3.腸内細菌叢による炎症惹起
4.腸内細菌叢とIgA腎症
5.腸内細菌叢と高血圧症
まとめ

第3節 食道癌における腸内細菌叢の影響
はじめに
1.食道の構造と環境
2.食道癌の疫学
3.正常食道の細菌叢
4.食道疾患と細菌叢
5.食道癌と食道細菌叢
6.食道癌とFusobacterium nucleatum
7.今後の課題

第4節 腸内細菌代謝物が関与する肥満による肝がん促進メカニズム
~肝星細胞の細胞老化とSASP誘導~ 
はじめに
1.腸内細菌成分や腸内細菌代謝物は体を循環する
2.腸内細菌と肝硬変・肝硬変関連肝がん
3.腸内細菌と肥満
4.腸内細菌と肝硬変を介さない肥満関連肝がん
 4.1 腸内細菌代謝物デオキシコール酸による肝星細胞の細胞老化
 4.2 細胞老化とSASP
 4.3 SASPの誘導機構
 4.4 肥満関連肝がん微小環境におけるSASPによるがん進展
 4.5 デオキシコール酸以外の肥満関連肝がん促進因子
 4.6 TLR2を介するシグナルが肥満関連肝がんを促進する
 4.7 TLR2を介するシグナルが肝星細胞におけるCOX-2経路を活性化する
 4.8 デオキシコール酸とリポタイコ酸の協調作用
 4.9 PGE2が抗腫瘍免疫を抑制する
 4.10 一部のヒトのNASH関連肝がんでPGE2の過剰産生が認められる
5.腸内細菌と抗腫瘍免疫
おわりに 

第5節 ベーチェット病における特徴的な腸内細菌叢
はじめに
1.ベーチェット病の疫学
 1.1 ベーチェット病の歴史と現状 
 1.2 日本におけるベーチェット病
2.ベーチェット病の免疫異常
 2.1 T細胞の機能分化
 2.2 γδT細胞と自然リンパ球細胞
 2.3 ベーチェット病におけるTh細胞機能異常
 2.4 ベーチェット病免疫機能におけるヒートショックプロテイン(HSP)の果たす役割
  2.4.1 ベーチェット病におけるHSPの発現
  2.4.2 ベーチェット病におけるHSPとTh細胞
  2.4.3 ベーチェット病におけるHSPとγδT細胞
3.ベーチェット病の腸内細菌叢異常
おわりに

第6節 自己免疫性膵炎と腸内細菌叢の関連
はじめに
1.自己免疫性膵炎とは
 1.1 自己免疫性膵炎の疾患概念
 1.2 自己免疫性膵炎の臨床像
 1.3 自己免疫性膵炎の治療
2.自己免疫性膵炎の腸内細菌叢の特徴
 2.1 腸内細菌叢解析
 2.2 AIPの自然史
 2.3 AIPの腸内細菌叢の特徴
  2.3.a) α多様性
  2.3.b) 群集構造解析
  2.3.c) 主成分分析(PCOA解析)
  2.3.d) 占有率の異なる細菌系統種の解析
3.予測メタゲノムの検討
 3.1 活動期AIPと健常群のメタゲノム
4.まとめ

第7節 原発性胆汁性胆管炎患者における腸内細菌叢の変化
はじめに
1.腸内細菌叢の変化
 1.1 ナイーブPBCにおける腸内細菌叢の変化
 1.2 ナイーブPBCと関連する12種類の属レベル腸内細菌
2.腸内細菌叢の改善
 2.1 治療後PBCにおける腸内細菌叢の改善
 2.2 腸内細菌叢は自然免疫系を調節してPBCの発症に関与する
最後に

第8節 薬剤起因性小腸傷害と腸内細菌の関係性
はじめに
1.NSAIDs起因性小腸傷害の臨床像
 1.1 NSAIDs起因性小腸傷害の疫学
 1.2 NSAIDs起因性小腸傷害の臨床的特徴
2.NSAIDs起因性小腸傷害の発症機序
 2.1 NSAIDs起因性小腸傷害の発症機序
 2.2 NSAIDs起因性小腸傷害の発症機序
 2.3 グラム陰性菌による小腸傷害発症機序
3.腸内細菌をターゲットにしたNSAIDs起因性小腸傷害の治療
 3.1 NSAIDs起因性小腸傷害に対する抗生物質の効果
 3.2 NSAIDs起因性小腸傷害に対するプロバイオティクスの効果
4.抗潰瘍薬とNSAIDs起因性小腸傷害
 4.1 PPIとNSAIDs起因性小腸傷害
 4.2 その他の抗潰瘍薬とNSAIDs起因性小腸傷害
おわりに

◇第3章 疾患を改善させる作用を持つ腸内細菌とそのメカニズム ◇

第1節 2型糖尿病治療におけるプロバイオティクスの可能性
はじめに
1.腸内細菌叢とエネルギー代謝異常疾患
 1.1 肥満症
 1.2 2型糖尿病
2.2型糖尿病の治療法
 2.1 治療薬
 2.2 外科手術
3.2型糖尿病とプロバイオティクス
 3.1 プロバイオティクス
 3.2 2型糖尿病に対する作用
4.おわりに

第2節 潰瘍性大腸炎に対する抗菌薬併用便移植療法
はじめに
1.潰瘍性大腸炎 に対するFMTの報告
2.潰瘍性大腸炎に対するFMTのランダム化比較試験
3.潰瘍性大腸炎に対する新しいFMTのメソッド
4.当施設でのFMT臨床研究の概要
5.当施設における研究成果
6.新規臨床研究
おわりに

第3節 潰瘍性大腸炎を効果的に予防する腸内細菌

第4節 腸内細菌由来の酪酸による制御性T細胞の分化誘導促進
はじめに
1.酪酸によるエピゲノム修飾を介したTregの誘導
 1.1 酪酸によるヒストン脱アセチル化酵素の阻害
 1.2 酪酸によるFoxp3遺伝子のヒストンアセチル化亢進
2.酪酸による短鎖脂肪酸受容体を介したTregの誘導
 2.1 GPCRによる短鎖脂肪酸の認識
 2.2 短鎖脂肪酸受容体シグナルによるTreg誘導
3.酪酸と炎症性腸疾患
 3.1 炎症性腸疾患モデルマウスにおける酪酸の効果
 3.2 IBD患者における酪酸の効果
4.おわりに

第5節 骨粗鬆症の予防・改善効果のある腸内細菌叢
はじめに
1.腸内細菌と骨量
 1.1 骨量の調節因子としての腸内細菌叢
 1.2 プレバイオティックスとプロバイオティクスによる骨代謝調節
2.骨粗鬆症および骨減少症と腸管細菌叢
 2.1 骨粗鬆症および骨減少症患者における腸内細菌叢の多様性解析
 2.2 ポリフェノールによる腸内細菌叢を介した骨粗鬆症の予防・改善?
3.まとめと展望

第6節 アトピー性皮膚炎における腸内細菌叢と寛解に向けたプロ/プレバイオティクス
はじめに
1. アトピー性皮膚炎における腸内細菌叢
 1.1 生後の腸内細菌叢の定着異常と粘膜免疫・アレルギーへの影響
 1.2 生後の腸内細菌叢とアトピー性皮膚炎発症
 1.3 湿疹・アトピー性皮膚炎における腸内細菌叢のディスバイオーシス
 1.3 アトピー性皮膚炎と酪酸産生菌Faecalibacterium prausnitzii
2.アトピー性皮膚炎の発症予防と寛解にむけたプロ/プレバイオティクス
 2.1 プロ/プレバイオティクスによるアトピー性皮膚炎の発症予防効果
 2.2 アトピー性皮膚炎の治療寛解に向けたプロ/プレバイオティクス
 2.3 食物アレルギーにおけるプロバイオティクスと寛解・耐性化
おわりに

第7節 IgA抗体による腸内細菌制御
はじめに
1.腸管IgA抗体の機能
2.腸管IgA抗体の種類
3.腸管IgA抗体が結合する細菌の種類
4.腸内常在細菌に反応する腸管由来モノクローナルIgA抗体の解析
5.Poly-reactive W27抗体は細菌の代謝酵素を認識する
6.W27 IgA抗体による結合細菌の増殖抑制
7.W27抗体経口投与によるマウスにおけるdysbiosisと病態の改善
8.腸管IgA抗体とProteobacteriaの相互作用
おわりに

第8節 腸内細菌制御による肝硬変治療の可能性
はじめに
1.肝硬変の病態と腸内細菌
 1.1 肝硬変の病態
 1.2 肝硬変における腸内細菌叢の変化
 1.3 腸管防御機構の破綻
2.肝硬変の合併症と腸内細菌
 2.1 肝性脳症(HE)と腸内細菌
 2.2 特発性細菌性腹膜炎(SBP)と腸内細菌
3.腸内細菌を標的とする肝硬変治療
 3.1 非吸収性抗生物質
 3.2 プレバイオティクス
 3.2 プレバイオティクス

第9節 腸内細菌叢の変化が薬効に与える影響
はじめに
1.抗菌薬処理マウスの作成
2.プロテオミクスによるタンパク質発現量の解析
 2.1 肝臓および腎臓におけるタンパク質発現量の解析
 2.2 肝臓および腎臓における薬物代謝酵素およびトランスポータータンパク質発現量の解析
3.モデルマウスの肝臓におけるCyp2b活性の減少
おわりに

第10節 高度外科侵襲手術における術後感染性合併症と腸内細菌叢の関係
はじめに
1.腸内細菌について
2.高度侵襲外科手術とバクテリアトランスロケーション
3.シンバイオティクスとは
 3.1 広範囲肝切除術における周術期シンバイオティクス投与の有用性
 3.2 食道亜全摘術におけるシンバイオティクスの有用性
 3.3 腸間膜リンパ節で検出された細菌が本当に血中に移行するのか?
おわりに

◇第4章 腸内細菌を指標としたバイオマーカーの開発◇

第1章 免疫チェックポイント阻害剤の効果予測バイオマーカーとしての活用
1.腸内細菌叢と免疫反応
2.腸内細菌叢と科学的背景
3.腸内細菌叢とがん免疫療法
4.昭和大学Uバンク
5.まとめ

◇第5章 腸内細菌叢解析のポイントと次世代シーケンサーの開発、役割◇

第1節 次世代シーケンサーが可能にする腸内細菌のメタゲノム解析
はじめに
1.次世代シーケンサーと腸内細菌叢のメタゲノム解析
2.次世代シーケンサーの特徴
3.3つのメタゲノム解析の種類
 3.1 ショットガンメタゲノム解析
 3.2 16S rRNAメタバーコーディング解析
 3.3 メタトランスクリプトーム解析
4.次世代シーケンサーを用いた腸内細菌のメタゲノム解析の現状
5.まとめ

第2節 腸内常在菌の代謝産物研究におけるメタボロミクスの有用性
はじめに
1.腸内常在菌?宿主クロストーク研究のための糞便メタボローム解析
2.メタボロミクスによる腸内菌叢の影響を受ける低分子代謝産物の検出
3.細胞の健全化に関与するポリアミン
4.統一食事摂取試験 ~分析に適した糞便を得るために~
5.ポリアミン増強物質のスクリーニング
6.マウスに対する健康寿命伸長効果
おわりに

第3節 腸内細菌が持つ酪酸産生遺伝子の解析
はじめに
1.代謝産物としての酪酸
 1.1 酪酸の生理機能
 1.2 腸管内で産生される酪酸の評価方法
  1.2.1 酪酸濃度測定の問題点
  1.2.2 酪酸産生・吸収の評価方法
2.酪酸産生遺伝子
 2.1 酪酸合成経路
 2.2 酪酸産生遺伝子有する腸内細菌
3.Clostridium butyricum MIYAIRI588
 3.1 Clostridium butyricum MIYAIRI588の細菌学的特徴と酪酸産生
 3.2 CBMによる盲腸内容物および門脈血の酪酸上昇
 3.3 CBMによる腸管粘膜バリア機能の促進22)
 3.4 CBMによる抗炎症作用24,25)
4.CBMは腸管内で酪酸を産生するのか?
 4.1 CBM投与による酪酸産生遺伝子の変化
 4.2 盲腸内容物中の酪酸および腸内細菌叢の解析
 4.3 CBM投与による脂肪肝抑制作用
おわりに

◇第6章 製剤化として期待されるDDS技術◇

第1節 ビフィズス菌を胃酸から守る製剤技術
はじめに
1.ビフィズス菌を胃酸から守る技術
 1.1 キトサンコーティングハードカプセル
 1.2 シームレスカプセル
 1.3 求められる新たな技術
2.耐酸性ハードカプセルを利用した製剤化技術
 2.1 耐酸性ハードカプセルを用いたビフィズス菌製剤
 2.2 耐酸性ハードカプセルの盲点
  2.2.1 耐酸性ハードカプセルを利用した製剤設計の基本方針
  2.2.2 胃酸の侵入を抑制する
  2.2.3 侵入した胃酸を中和する
  2.2.4 ビフィズス菌の散逸を抑制する
  2.2.5 人口胃液に対する効果の検証
 2.3 ハードカプセル製剤の製造
  2.3.1 カプセル充填末の作製
  2.3.2 ハードカプセルへの充填
  2.3.3 製造後の保管
3.製剤の安定性
 3.1 ビフィズス生菌の減少を防ぐには、製剤の水分活性を低く保つ
 3.2 ハードカプセル内容末の低水分活性化
 3.3 ハードカプセル被膜の低水分活性化
 3.4 モデル製剤の水分活性とビフィズス生菌の生残率
  3.4.1 ハードカプセルの割れの問題
  3.4.2 ハードカプセルの割れ評価方法
  3.4.3 耐酸性ハードカプセルの水分値と割れの関係

第2節 ビフィズス菌を生きたまま腸まで届けるシームレスカプセル
はじめに
1.シームレスカプセルとは
 1.1 シームレスカプセルの特長
 1.2 生菌を腸まで届ける耐酸性シームレスカプセル
2.耐酸性シームレスカプセル化ビフィズス菌の有意性
 2.1 耐酸性シームレスカプセル化ビフィズス菌の整腸作用
 2.2 耐酸性シームレスカプセル化ビフィズス菌の血液中リン値低下作用
おわりに

第3節 チョコレートのプロバイオティクスのキャリアーへの応用
はじめに
1.人工胃液試験による検証(in vitro)
 1.1 チョコレートによる耐酸性の向上
 1.2 作用メカニズムの検証
2.ヒト消化管での生存性の検証(in vivo)
3.整腸作用の検証
おわりに

◇第7章 機能性表示食品の動物試験・試験管試験(Vitro試験)の実施◇

第1節 動物培養細胞を用いた機能性食品成分の簡便な探索・評価
はじめに
1.動物培養細胞の概要
2.動物培養細胞を用いた機能性食品成分の探索・解析例
 2.1 サイトカイン分泌を指標とした腸炎症を予防・改善する機能性食品成分の解析
 2.2 共培養系を用いた腸炎症を予防・改善する機能性食品成分の探索解析
 2.3 マクロファージモデル細胞を用いた機能性乳酸菌・ビフィズス菌の探索・解析
3.腸管上皮モデル細胞を用いた腸管上皮機能を制御する機能性食品成分の探索・解析
 3.1 腸管上皮モデル細胞を用いたフルクトーストランスポーター制御の解析
 3.2 腸管上皮細胞における解毒代謝酵素発現を制御する食品成分の探索・解析
おわりに

第2節 動物を用いた非臨床試験の実施ポイント
はじめに
1.腸内細菌叢解析の意義
 1.1 腸内細菌による機能性食品有効成分代謝
 1.2 腸内細菌による漢方薬有効成分代謝
 1.3 腸内細菌が影響する薬物代謝
 1.4 腸内細菌と肥満,肝疾患,がん
2.腸内細菌制御動物モデル
 2.1 ノトバイオート動物モデル
 2.2 ヒト腸内細菌叢動物(ヒト糞便移植動物)
3.腸内細菌解析方法
 3.1 次世代シークエンサーを用いた網羅的細菌叢プロファイル解析
 3.2 リアルタイムPCR法を用いた定量的細菌叢プロファイル解析
4.動物試験における腸内細菌プロファイル解析の実際
 4.1 閉経サルモデルにおけるイヌリンの効果45)
 4.2 冬虫夏草がマウス腸内細菌叢及び免疫系に及ぼす効果
おわりに

◇第8章 臨床試験(ランダム化比較試験 (RCT)を含む)の実施と品質管理◇

第1節 主要アウトカムと副次的アウトカムの考え方
はじめに
1.アウトカムについて
 1.1 アウトカムの原則
 1.2 主要アウトカムに適した項目
 1.3 評価項目数の留意点
2.腸内細菌に着目した臨床試験
 2.1 腸内細菌と関連のあるアウトカム
 2.2 特定保健用食品ならびに機能性表示食品の開発に向けたアウトカム
  2.2.1 腸内細菌叢の評価
  2.2.2 便秘や下痢改善の評価
  2.2.3 精神系ストレスの評価
 2.3 その他の腸内細菌叢と関連が深いアウトカム
  2.3.1 免疫機能の評価
おわりに

第2節 試験参加者数の設計
はじめに
1. 例数設計の基本的概念
 1.1 仮説の設定
 1.2 統計学検定方法の選択
 1.3 効果量の設定
 1.4 統計学的有意水準 (α) と統計学的検出力 (1-β)
2.例数設計の実際
まとめ

第3節 試験結果のデータ解析法
はじめに
1.統計解析の準備
 1.1 解析計画の立案
 1.2 データベースの構築
 1.3 データのクリーニングと固定
2.介入研究の統計解析
 2.1 変数の種類
 2.2 単群による前後比較デザインの統計解析
  2.2.1 アウトカムが正規分布する間隔変数の場合
  2.2.2 アウトカムが非正規分布する間隔変数または順序変数である場合
  2.2.3 アウトカムが2区分値の場合
 2.3 ランダム化および非ランダム化による並行群間比較デザインの統計解析
  2.3.1 2群間における2時点間の平均変化量を比較する場合
  2.3.2 3群間以上かつ2時点間の平均変化量を比較する場合
  2.3.3 2群間以上かつ2時点以上における正規分布の間隔変数の場合
  2.3.4 前値を共変量とした共分散分析
 2.4 統計学的な有意差と医学的に意味のある差
 2.5 「臨床試験のための統計的原則」について
3.解析対象者の種類
4.欠損データの取り扱い
 4.1 欠損メカニズムの種類
  4.1.1 Missing Completely At Random (MCAR)
  4.1.2 Missing At Random (MAR)
  4.1.3 Missing Not At Random (MNAR)
 4.2 欠損値を考慮した解析アプローチ
  4.2.1 Complete case解析
  4.2.2 Last Observation Carried Forward (LOCF) 解析
  4.2.3 Baseline Observation Carried Forward (BOCF) 解析
  4.2.3 Mixed-effect Models for Repeated Measures (MMRM) 解析
まとめ

第4節 用量設定試験の実施
はじめに
1.用量反応試験
 1.1 用量反応情報と用量反応試験
 1.2 用量反応試験の目的とデザイン
  1.2.2 用量幅
  1.2.3 用量群の数
  1.2.4 各用量の間隔
  1.2.5 対照群の利用
  1.2.6 各群の被験者数
  1.2.7 評価項目
  1.2.8 対象集団
2.用量反応を評価するための試験デザイン
 2.1 試験デザイン
  2.1.1 並行群間比較デザイン
  2.1.2 クロスオーバーデザイン
おわりに

第5節 被験者の募集と脱落しないための管理法
はじめに
1.機能性食品の臨床試験がなぜ難しいのか
2.被験者募集と脱落率低減の取り組み:具体的な対応方法
3.「被験者の質」=「データの質」なのか
4.被験者募集に影響を与える要素:参加したくなる試験デザインとは
最後に

第6節 機能性食品の医学研究における倫理的問題
はじめに
1.医学研究における倫理とその背景
 1.1 食品の医学研究における倫理の必要性
 1.2 世界の臨床研究における倫理指針の歴史的変遷
 1.3 日本における臨床研究倫理指針の変遷
2.医学研究における新倫理指針
 2.1 研究計画書
  2.1.1 臨床試験の事前登録
 2.2 倫理審査委員会
 2.3 インフォームド・コンセント(説明に基づく同意)
 2.4 個人情報の保護
 2.5 研究の信頼性確保
  2.5.1 利益相反
  2.5.2 モニタリングと監査
3.食品のヒト試験に関するFFDAの新自主ガイドライン
 3.1 FFDA新自主ガイドライン作成の背景
 3.2 FFDA新自主ガイドラインの目的と適用範囲
 3.3 FFDA新自ガイドラインにおけるヒト試験実施の原則
4.先制医療における機能性食品の医学研究の倫理的問題

◇第9章 システマティックレビューの方法論と選択された文献の精査法◇

第1節 文献の選択法と文献の精査をどのようにするべきか?
はじめに
1.文献の収集法
 1.1 一次資料と二次資料
 1.2 文献検索の方法
 1.3 検索キーワード
 1.4 論理記号による絞込み2)
 1.5 文献検索が済んだら
2.文献の選択・精査の方法
 2.1 包含基準と除外基準
 2.2 文献の質の評価ツールとしてのCONSORT
 2.3 文献の精査の方法
3.機能性表示食品届出システマティックレビューにおける文献検索の方法
 3.1 機能性表示食品届出システマティックレビューにおける文献検索
 3.2 機能性表示食品制度におけるシステマティックレビューの特徴
 3.3 検索漏れがないことを重視する
 3.4 網羅的文献検索の特徴
 3.5 主要な文献検索データベース
  3.5.1 MEDLINE
  3.5.2 EMBASE
  3.5.3 Cochrane Library
  3.5.4 医中誌Web
  3.5.6 JDream?
 3.6 文献検索の具体例
 3.7 データベース以外の検索方法

第2節 システマティックレビューの読み方書き方
はじめに
1.システマティックレビュー概要
 1.1 システマティックレビューとは
 1.2 ガイドライン作成を目的としたシステマティックレビュー
 1.3 エビデンス総体の評価
 1.4 エビデンスの強さの決定
 1.5 システマティックレビューレポートの作成
 1.6 誰でも無料で簡単に利用できるReview Manager
2.機能性表示食品制度におけるシステマティックレビューの位置づけ
 2.1 機能性食品制度におけるシステマティックレビューの導入4) 
 2.2 企業がシステマティックレビューを実施する際の根本的な課題
  2.2.1 届出者が自前でシステマティックレビューを実施する
  2.2.2 アカデミアの指導下で届出者がシステマティックレビューを実施する
  2.2.3 代行業者に委託することでシステマティックレビューを実施する
 2.3 システマティックレビューの実施にあたって
3.機能性表示食品制度におけるシステマティックレビューの課題
 3.1 システマティックレビューの質に関する検証事業
 3.2 検証事業における評価結果
 3.3 システマティックレビューの質を高めるために

◇第10章 腸内細菌を標的とした機能性表示食品の開発事例◇

第1節 腸内環境を標的にした機能性食品開発
はじめに
1.次世代シーケンサーによる腸内微生物叢解析
2."腸活"を目指した食物繊維の新機能性
3.腸管炎症制御を目指した機能性食品因子開発
4.腸管代謝物制御を目指した機能性食品因子開発
 4.1 ポリアミンを標的にした機能性食品因子
 4.2 胆汁酸を標的にした機能性食品
おわりに

第2節 腸内細菌叢の栄養源、増殖を助けるプレバイオティクス素材の開発
はじめに
1.「プレバイオティクス」
 1.1 「プレバイオティクス」などの用語の定義
  1.1.1 「プレバイオティクス」
  1.1.2 「プロバイオティクス」
  1.1.3 「シンバイオティクス」
  1.1.4 「バイオジェニクス」
 1.2 「プレバイオティクス」の種類と資化性
  1.2.1 難消化性オリゴ糖
  1.2.2 水溶性食物繊維
 1.3 「プレバイオティクス」の効果
  1.3.1 血糖値をあげない
  1.3.2 おなかの調子を整える(トクホ)
  1.3.3 ミネラルの吸収を促進する(トクホ)
  1.3.4 その他の二次的機能
2.プレバイオティクス素材「メイオリゴ?」の開発
 2.1 世界初の機能性オリゴ糖素材「メイオリゴ?」~フラクトオリゴ糖~
  2.1.1 「メイオリゴ」の開発経緯と豊富な機能性
  2.1.2 「メイオリゴ」の製法と構造
  2.1.3 「メイオリゴ」は理想的なプレバイオティクス素材
 2.2 「メイオリゴ」の食品への利用
  2.2.1 お砂糖からつくられた、おいしい「メイオリゴ」
  2.2.2 「メイオリゴ」の安定性
  2.2.3 「メイオリゴ」の保湿性機能、でんぷん老化抑制機能など
  2.2.4 「メイオリゴ」の安全性
 2.3 「メイオリゴ?」の進化形:「オリゴとアカシア」
  2.3.1 "べたつかない"のに"溶けやすい"物性
  2.3.2 相乗的な「プレバイオティクス」機能
おわりに

第3節 体脂肪を低減する乳酸菌素材の開発
はじめに
1.食品微生物菌体内容物のPPARアゴニスト活性の評価
 1.1 食品微生物の培養と菌体の回収
 1.2 有機溶媒抽出物の調製
 1.3 PPARレポーターアッセイ
 1.4 スクリーニング結果
2.L. amylovorus CP1563株を用いた脂質代謝改善食品素材の調製の試み
 2.1 L.amylovorus種
 2.2 有機溶媒抽出法の功罪
 2.3 菌体微細化技術の応用
3.血中脂質への影響
4.体脂肪への影響
5.安全性の評価
6.ヒト有効性試験
7.有効成分の検討
8.まとめ

第4節 腸内細菌叢に働きかける大豆の接触過敏症抑制効果
はじめに
1.大豆の生理活性成分
 1.1 大豆サポニン(SS)
 1.2 大豆イソフラボン(SI)
2.接触過敏症(CHS)動物実験系
 2.1 アレルギー性接触皮膚炎(ACD)
 2.2 CHS動物実験系
3.大豆のCHS抑制効果と腸内細菌叢との関係
 3.1 大豆とSIのCHS抑制効果
 3.2 SSのCHS抑制効果と腸内細菌叢に与える影響
 3.3 大豆サポニンのCHS抑制効果と腸内細菌叢に与える抗生剤の影響
4.今後の展望

第5節 慢性腎臓病進行リスク低減効果のあるプレバイオティクス
1.腸と腎臓のクロストーク
2.プレバイオティクスの概念の導入
3.プレバイオティクスの応用
 3.1 オリゴ糖
 3.2 食物繊維(繊維食品)
4.シャンピニオンエキス
おわりに

◇第11章 生体機能を高める乳酸菌・ビフィズス菌の研究開発と応用展開◇

第1節 カンジダ症に抑制効果のある乳酸菌の研究開発
はじめに
1.試験方法
 1.1 乳酸菌の調製
 1.2 カンジダ菌の調製
 1.3 実験動物
 1.4  Cristal Violet染色法
 1.5  FUN-1染色法
 1.6 消化管カンジダ感染モデルの作成及び乳酸菌の投与方法
 1.7 胃におけるカンジダ感染状態のスコア基準
 1.8 組織学的解析
 1.9  Evans Blueの静脈内投与による胃部血管透過性評価
 1.10 統計解析
2.結果
 2.1 S-PT84株のCandida菌糸形成阻害作用に対する他菌株との比較検討(Cristal Violet染色法)
 2.2 S-PT84株によるC. albicans TIMM1768株の代謝活性に対する作用検討(FUN-1染色法)
 2.3 S-PT84株摂取による胃の重症度スコア改善作用
 2.5 S-PT84株摂取による炎症状態改善作用
3.まとめと考察

第2節 乳酸菌B240加熱死菌の粘膜免疫増強作用とかぜ症候群予防効果
はじめに
1.B240とは
 1.1 B240単離の経緯
 1.2 B240の菌種同定及び菌株識別
2.in vitro及び動物を用いた有効性の評価
 2.1 B240のIgA産生誘導活性
 2.2 B240の感染防御作用
3.ヒトに於ける有効性の評価
 3.1 B240のIgA分泌促進作用
 3.2 B240のかぜ症候群罹患低減作用
4.安全性の評価
おわりに

第3節 Enterococcus faecalis IC-1による?型アレルギー抑制効果
はじめに
1.Enterococcous faecalisとは
2.抗アレルギー効果を有する因子探索のためのインビトロ測定系の確立
3.Caco-2/RBL-2H3共培養系の実用性とその応用
4.腸管を介したE. faecalis IC-1株の抗アレルギー効果
おわりに

第4節 女性の肌改善効果がある乳酸菌の開発
はじめに
1.有用株の選抜
2.発酵乳摂取試験
 2.1 腸内生残性
 2.2 焦げ肉由来の変異原性物質の低減
 2.3 整腸作用試験
3. 若年女性に対する殺菌菌体摂取による肌への効果9)
 3.1 方法
  3.1.1 被験者
  3.1.2 試験食品
  3.1.3 試験デザイン
 3.2 結果
  3.2.1 被験者
  3.2.2 角層水分、TEWL及びキメに対する効果
4.成人女性に対する殺菌菌体摂取による肌への効果
 4.1 方法
  4.1.1 被験者
  4.1.2 試験食品
  4.1.3 試験デザイン
 4.2 結果
  4.2.1 被験者
  4.2.2 角層水分及びTEWLに対する効果

第5節 胃食道逆流症関連症状を改善する作用のある乳酸菌LJ88の開発
はじめに
1.胃液から乳酸菌を探してみた
2.新規乳酸菌LJ88の諸性質
 2.1 乳酸菌LJ88の耐酸性
 2.2 乳酸菌LJ88の胃酸過多状態への効果
 2.3 乳酸菌LJ88のガストリン産生抑制作用
 2.4 乳酸菌LJ88の抗菌作用、特に抗ピロリ菌作用
3.胃食道関連症状に及ぼす乳酸菌LJ88殺菌体の効果(予備的臨床試験)
4.乳酸菌LJ88の胃以外への作用
5.まとめ

第6節 便通・便性改善効果のあるライラック乳酸菌の開発
はじめに
1.ライラック乳酸菌?について
 1.1 有胞子性乳酸菌(Bacillus coagulans) lilac-01
 1.2 BDS技術
2.臨床試験
 2.1 方法
 2.2 結果
3.動物試験
4.生体機能の改善が期待されるライラック乳酸菌の効果

第7節 乳酸菌ライブラリーの構築と特性解析
はじめに
1. 乳酸菌のイメージ
 1.1 乳酸菌と発酵食品
 1.2 乳酸菌と健康
 1.3 乳酸菌の優位性
2.乳酸菌ライブラリーの意義
 2.1 高品質・高付加価値食品と有用微生物
 2.2 有用微生物の必要性と有用微生物を用いたものづくり
3.乳酸菌ライブラリーの構築
 3.1 乳酸菌の培養
 3.2 乳酸菌の単離と保存
4.乳酸菌ライブラリーの特性
 4.1 乳酸菌の同定
 4.2 乳酸菌の特性解析
 4.3 乳酸菌を用いた商品の高付加価値化
おわりに

第8節 潰瘍性大腸炎の予防や寛解効果のあるビフィズス菌含有食品の開発
はじめに
1.ヒト腸ムチンからのBacteroides spp.単離および選抜
 1.1 ヒト大腸粘液の臨床検体からのBacteroides spp.の単離
 1.2 可溶性ヒト大腸ムチン(sHCM)の調製
 1.3 単離Bacteroides spp.のsHCM-Aに対する付着性試験
 1.4 単離Bacteroides spp.のヒト腸ムチン糖鎖中の酸性基に対する認識結合性の評価
2.ヒト腸ムチンへの高付着性ビフィズス菌の選抜とBacteroides spp.付着阻害能の評価
 2.1 使用菌株と培地
 2.2 ビフィズス菌のヒト大腸ムチンへのBiacore付着性試験
 2.3 マイクロプレートを用いた硫酸基高認識付着性乳酸菌による付着阻害試験

◇第12章 腸内細菌叢を応用した医療分野における特許出願戦略◇

はじめに
1.医療分野のライフサイクルマネジメント:古典的ライフサイクルマネジメントと問題点
2.腸内細菌叢の医療分野における応用
3.腸内細菌叢の医療分野応用例を見る
4.臨床研究・試験のデータを活用した知財ポートフォリオ
5.腸内細菌叢を利用した発明の知財保護のTips
6.腸内細菌叢と遺伝情報
7 最後に~参入障壁を如何に形成するか

◇第13章 腸内細菌由来医薬品の共同開発やライセンスの動向◇

はじめに
1.腸内細菌由来医薬品のオープンイノベーションの留意点
 1.1 オープンイノベーションの背景
 1.2 収益配分の考え方
 1.3 国内のオープンイノベーション
 1.4 欧米のオープンイノベーション
2.腸内細菌由来医薬品の共同研究開発に関するライセンスの多様性
 2.1 オープンイノベーション
 2.2 医薬ライセンス
 2.3 複合型ライセンス
3.腸内細菌由来医薬品のライセンスの特徴

◇第14章 保健機能食品の広告と医薬品医療機器法 ◇

はじめに
1.医薬品,医薬部外品の承認制度
2.広告に関する医薬品医療機器法の適用
3.広告の該当性
4.保健機能食品の広告と医薬品医療機器法の関係
 4.1 医薬品的な効能効果の標榜(明示・暗示)
 4.2 医薬品的な形状
 4.3 医薬品的な用法,用量
 4.4 注意事項
5.関係法令,通知

発刊日

2018/09/28

体裁

A4 / 478ページ

販売価格

86,400 円
(本体80,000円 消費税6,400円)

発行

株式会社技術情報協会

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創薬一般 / バイオ・ゲノム・再生医療 / 健康・健康食品・特定保健用食品

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