サイト内検索


登録済み会員ログイン




未登録の方はこちらから登録できます。
新規会員登録


ご利用案内

ご利用案内


連絡先

TEL.03-5812-5270
FAX.03-3831-0495
E-mail:info@spi-information.com


関連サイト・サービス

市場調査のご依頼、専門分野のイベント・フォーラムの開催などは シード・プランニングにて承っております。

シードプランニング

世界の医療・医薬品産業レポートのデータベースサービスは、sekairyo.comにてご利用いただけます。

sekairyo.com

医療従事者へのあらゆる形態の調査は、メドサークルにお任せ下さい。

メドサークル


セキュリティについて

当サイトのコンテンツ利用時に送信される機密情報は、Verisign認証の元暗号化されて送信されます。


マイクロリアクター/フロー合成による反応条件を最適化した導入と目的に応じた実生産への適用

〜事例をふまえた現状と課題 / 不具合を避けるための設備設計〜

レポート概要

-マイクロリアクターにおける自動合成・AIの活用と将来展望-
なぜ、フローマイクロリアクターがこれほどに注目を集め社会実装が推進されているのかというとバッチ型プロセスでは実現不可能な反応や合成を可能にするという点が大きい。21世紀の合成手法の革新という観点から、フローマイクロリアクターはその立ち位置を不動のものにしつつある一方で、近年、自動化ならびに人口知能の活用への期待が高まっている。

フロー自動合成および人口知能(AI)活用した合成の研究・開発状況についての紹介
自動化やAI の活用は、マイクロリアクターにおいて有機合成化学や高分子合成化学の研究・開発において強力な道具となるに違いない


-マイクロリアクターの混合性能が反応生成物の収率に及ぼす影響-
二流体の高速混合効果を化学反応に活用して、反応生成物の収率を向上させて反応廃棄物を低減させる研究が報告されている。しかしどの程度の混合性能を有するマイクロリアクターを使用すると反応生成物の収率がどの程度向上できるのか不明である。そこで、シミュレーションを活用したプロセス設計が求められている。

マイクロリアクター内で起こる逐次反応を対象に混合と反応の現象をモンテカルロ法でシミュレーションしてマイクロリアクターの混合性能が反応生成物の収率向上に及ぼす影響の検討を行い解説


-3D プリンタによるマイクロリアクターの作製事例-
3Dプリンタでは樹脂がメインの材質であるが金属への適用も徐々に広まってきている。
金属3Dプリンタが普及すればさらに広範囲な用途のマイクロリアクターの作製が可能となってくることが期待される。

3Dプリンタを用いてマイクロリアクターを作製する際の課題とその適用事例を紹介
社会実装を進めていきながら世の中のニーズにマッチしたデバイスになるように改善や変更を加えて実用化を目指していく。


- 企業で実用化されているフローマイクロ合成の実例 ~化成品合成において重要となる要素~-
実験室レベルのフローマイクロリアクターを用いた有機合成ではその特長を活かしバッチ型反応器では不可能な分子変換など新たな発見が日々なされている。産業化を見据えた取り組みも積極的に行われている。
工業的な化学合成は実験室と比べ非常に大きなスケールで行われることが多く、実験室レベルでの
フローマイクロリアクター合成の際は考慮されない側面にも着目される。

フローマイクロ合成をその特長ごとに分類し顕著に表れた実験室レベルの合成技術について解説
また、工業化の際に重要となる特長を国内外の企業や研究室で実際に取り組まれている事例をもとに紹介


- マイクロリアクターやマイクロミキサーを利用したナノ粒子製造 -
マイクロリアクターやマイクロミキサーを利用したナノ粒子製造は、高い再現性および制御性が得られ、量子ドット、金属や金属酸化物、多孔性配位高分子、有機物など数多くの事例報告されている。

ナノ粒子におけるフロー製造法/製造事例/ハイスループットスクリーニングシステム開発の現状までを紹介
ナノ粒子を用いた最先端の製品開発において、特性を備えたナノ粒子材料とその製造プロセスを社会が求める速度で開発できる状態に到達しつつある


- 高純度で連続合成するための反応高速化に向けたマイクロ波 -
ファインケミカルズを戦略的に創製するには標的分子の各パーツを迅速かつ十分な量で、さらに高純度で連続合成することが強く求められる。そのためには,反応の高速化と高純度化を同時に満たす必要がある。
この課題の解決法の一つとして、マイクロ波による急速的・物質選択的加熱とフロー法による滞留時間制御の組み合わせによるアプローチが注目されている

難合成反応のマイクロ波による高速化と大流量化によるキログラムスケール供給を満たすとともに、フロー反応条件迅速最適化プログラムによる高収率化(=高純度化)を実行できるシステム開発例の紹介


- ラボレベルと試験機の使用目的によるリアクター設備の要求事項 -
連続合成装置としてマイクロリアクター及びフローリアクターの装置設計を考える場合には、基本的な目的と考え方には変わりが無いものの、装置としての使用目的やその応用に対して要求されるデザインコンセプトに違いが存在する。

試験生産、実生産を目的としたフローリアクターの設計設備を中心にラボレベルでの試験機器とのコンセプトの違いについて解説


-ホスゲン反応のフロー化によるスケールアップの導入事例-
フローリアクターを導入する動機は各企業様々であり、どの動機が最も合理的な理由となりうるかは各企業の置かれている状況に依存する。中でも導入メリットとして経済的理由を挙げる人は多いが本当にそのメリットだけで経営層から理解を得つつ数年かけて技術を研鑽し設備化にまでたどり着けるのかは疑問である。

フロー技術の導入メリットを「安全」に設定して社内でテーマ探索を行う中、当時開発中の医薬品候補化合物の製造プロセスにあったホスゲン反応に注目し、反応をフロー化することで本質安全が達成できることを証明した。
周囲の協力を得ながらスケールアップにも成功し設備導入に至った経緯について技術の詳細内容とともに紹介


- 生産プロセスにスケールアップする際の安全性と生成物の品質確保 -
生産プロセスにスケールアップをする場合は実験室レベルに比べると安全性に関する考慮がより重要になる。
実験室で使用していた装置の台数を増やす、または長時間運転をする等だけでは生産プロセスを確立できない場合も考えられる。

「法規対応」に焦点をあて安全性と品質確保に向けたサンプリング・システム構築について解説
安全性の機能を実現した生産プロセスの実現に向けて


-フロー合成の操作で生じるトラブルと対策-
これまで多くの知見の蓄積があるバッチプロセスに比べ、全く新しいコンセプトに基づいているフローマイクロリアクター、は技術の応用が始まったばかりである。それゆえに必ずしも導入がスムーズに進んでいない状況が存在しまた技術を最大限に活用するために解決すべき課題も少なくない状況にある。

実用化に向けた課題の整理、初期検討における反応場構築及び生産プロセス適用検討時の不具合の事例
トラブル対策のポイント、ケーススタディを解説


- 連続生産に導入に向けた医薬品規制当局から見た規制要件 -
なぜ医薬品の連続生産が注目されているのか。
バッチ生産自体に問題はなく今後も用いられる生産方式の1つであることには変わりはないと考えるがバッチ生産では実現しにくかった事項が連続生産では実現できる可能性がある。規制当局側から考えてみた。

連続生産によって実現されうる事項とその恩恵、日米欧の規制当局の動き
経口固形製剤への連続生産の導入を中心に原薬に応用する場合の共通点や相違点について考察

レポート詳細

著者

京都大学大学院 永木 愛一郎
京都大学大学院 清水悠
京都大学大学院 宅見正浩
京都大学大学院 芦刈 洋祐
国士舘大学 富樫盛典
(国研)産業技術総合研究所 陶 究
(国研)産業技術総合研究所 中村 浩之
(国研)産業技術総合研究所 髙橋 顕
(国研)産業技術総合研究所 川本 徹
静岡大学 間瀬 暢之
静岡大学 武田和宏
静岡大学 佐藤浩平
アライドラボラトリーズ(株) 栗田 壮太
(株)カネカ 安河内宏昭
(株)カネカ 西山章
(株)カネカ 大石孝洋
日本スウェージロックFST(株) 松浦 貴
味の素(株) 中原 祐一
メトラー・トレド(株) 原 祐樹
(独)医薬品医療機器総合機構 高山 一成

目次

第1部 マイクロリアクター/フロー合成技術の最新トレンド

【第1章 フロー自動合成とAI(人工知能)を活用した研究・開発 ~現状の課題と将来展望~】
 はじめに
 1. 自動合成 ~フロー自動合成に向けた現状と課題~
  1.1 自動合成のメリット
  1.2 バッチ型反応器による自動合成適用に向けた課題とフロー自動合成のメリット
  1.3 フロー自動合成の研究開発状況
   1.3.1 モジュール化
   1.3.2 分離液?液セパレーター
   1.3.3 フロー自動合成の報告例
 2. AI
  2.1 AIの分類と特徴
   2.1.1 機械学習
   2.1.2 ニューラルネットワーク・ディープラーニング
  2.2 フロー合成におけるAIの活用
   2.2.1 実験計画法 ~9+4+1法~
   2.2.2 単目的自動最適化
   2.2.3 多目的自動最適化
   2.2.4 データ収集ツールとしてのフロー合成
       ~ハイスループット触媒条件スクリーニング~
   2.2.5 モジュール化汎用自動合成
 おわりに ~将来展望~

【第2章 シミュレーションを活用したプロセス設計
                 ~混合性能が反応生成物の収率向上に及ぼす影響~】
 はじめに
 1. シミュレーション技術活用による反応収率予測
  1.1 モンテカルロ法とそのシミュレーション領域
  1.2 分子の移動規則
  1.3 対象反応と分子の衝突規則
  1.4 分子の初期配置
  1.5 シミュレーションアルゴリズム
  1.6 シミュレーション条件
 2.シミュレーション結果
 3.無次元数による反応生成物の収率予測マップ
 4.実験による反応生成物の収率予測結果の検証
  4.1 マイクロリアクターと撹拌方式反応装置
  4.2 逐次反応の実験
  4.3 反応収率予測マップの検証
 おわりに

【第3章 3Dプリンタを活用した流路作製 ~材質を考慮した適用事例~】
 はじめに
 1. マイクロリアクターの材質と特徴
 2. 加工技術のデジタル化の歴史
 3. 3Dプリンタの加工原理と方式
 4. 3Dプリンタによるマイクロリアクターの作製事例
  4.1 浮遊病原体を吸引して抗原抗体反応で検知するマイクロリアクター
   4.2 数十μmの大きさの微粒子を縮流した流路を通過させて分級するマイクロリアクター
   4.3 60 mm立法のユニットに無線機能を搭載した水質検査用のマイクロリアクター
    おわりに

第2部 マイクロリアクター/フロー合成技術を用いた実用化事例

【第1章 有機合成への応用技術と実用化事例】
 はじめに
 1. フローマイクロ合成の特長と応用技術
  1.1 温度制御
  1.2 高速混合
  1.3 精密滞留時間制御
  1.4 大きな比界面積
 2. 工業化を見据えた実用化の事例
  2.1 省エネルギー化
  2.2 スケールアップ
  2.3 危険試薬を用いる反応
  2.4 多段階合成
  2.5ライブラリー合成
 おわりに

【第2章 ナノ粒子製造への応用技術と実用化事例】
 はじめに
 1. ナノ粒子製造の基礎
 2. マイクロリアクターやマイクロミキサーを用いたフロー製造法
 3. ナノ粒子製造の事例
  3.1 量子ドット
  3.2 金属酸化物
  3.3 多孔性配位高分子
  3.4 高分子?金属複合材料
  3.5 有機半導体・医薬品
 4. ハイスループットスクリーニングシステム開発の現状
 おわりに

【第3章 プロセスの連続化と反応条件の最適化事例】
 はじめに
 1. マイクロ波合成によるプロセスの連続化
 2.フロー型μW合成装置を用いた有機合成
  2.1 Fischer Indole合成
  2.2 環化付加反応
  2.3 転位反応
  2.4 アシル化・脱アシル化反応
  2.5 アニオン経由の反応
  2.6 芳香族求核置換反応
  2.7 クロスカップリング反応
  2.8 脱水素的芳香族化反応
 3.フロー法における反応条件最適化
  3.1 ものづくりにおける反応条件最適化
  3.2 フロー反応条件最適化
  3.3 9+4+1法によるフロー反応条件最適化
 おわりに

第3部 マイクロリアクター/フロー合成技術の活用に向けた円滑な導入と設備設計

【第1章 設備及び装置の設計ポイント ~ラボレベルと試験機におけるコンセプトの違い~ 】
 はじめに
 1.ラボ用システムと生産用システムの相違
  1.1フローリアクターの基本構成
   1.1.1 Feed source
   1.1.2 Dosing module
   1.1.3 Reaction space
   1.1.4 Monitoring system
   1.1.5 Downstream Process/Resultant reservoir
 2.Feed sourceの機能に対する要求事項
  2.1 安定して均一な原料の供給
  2.2 貯留中に原料の品質を一定に保持
  2.3 反応デザイン以外の要素として考慮すべきポイント
   2.3.1 洗浄と品目切り替え
   2.3.2 原料と製品ロット管理
 3.Dosing moduleシステム
  3.1ラボ用システム
   3.1.1 ラボにおけるフローリアクターを設計する際の安全の注意事項
  3.2生産用システム
   3.2.1ポンプ故障時のデザイン
 4.Reaction space -生産プロセスに使用されている代表的なデザインとその特徴-
  4.1 スタティックミキサーリアクター
  4.2 ダイナミックミキサーリアクター
  4.3 ループリアクター
  4.4 流動層リアクター
  4.5 特殊反応向けリアクター
   4.5.1光反応
   4.5.2マイクロ波反応
   4.5.3超音波反応
   5. Monitoring system
  5.1 バッチ反応とフロー反応の相違
  5.2フロープロセスモニタリングの基本的な考え方の相違
   5.2.1目的と手段
  5.3 フロープロセスに用いられる代表的なモニタリングデバイス及び手法
   5.3.1 フロープロセスにおける特徴と留意点
   5.3.2 温度
   5.3.3 圧力
   5.3.4 流量
   5.3.5 電気伝導度・pH
   5.3.6 UV/VIS
   5.3.7ラマン分光
   5.3.8近赤外分光(NIR)
 6. Downstream Process/Reservoir
  6.1 必要な容器
  6.2 Downstream Processに接続されるシステム
  6.3 連続処理が可能なシステムの各プロセスにおける代表例
   6.3.1.濃縮
   6.3.2 抽出・洗浄
   6.3.3 濾過
   6.3.4 晶出
   6.3.5 精製

【第2章 本質安全を目的としたフロー技術の導入事例とスケールアップ】
 はじめに
 1. ホスゲン反応のフロー化
  1.1 導入意義
  1.2 ラボ実験結果
 2. ナンバリングアップとスケールアップ
 3. 設計コンセプト
 4. 材料選定
 5. 混合
 6. 発熱制御
 7. 設備導入及び稼働
  7.1 送液制御
   7.1.1 ポンプの選択
   7.1.2 流量バランス制御
  7.2 設備設計
   7.2.1 センサー類の設置
   7.2.2 配管構成
  7.3 運転方法
   7.3.1 反応開始と終了
   7.3.2 運転停止と再開
 8. フローホスゲン反応の安全対策
 9. 実生産への適用
 10. スケールアウトという考え方
 11. スケールアウトに基づくフローリアクターの実機設備導入
 おわりに

【第3章 フロー合成設備で考慮すべき配管システム
               ~安全性と品質を確保するためのサンプリング~】
 はじめに
 1. フロー合成を安全に行うための法規対応
  1.1 消防法(危険物の規制に関する政令)
  1.2 防爆
  1.3 高圧ガス保安規則
  1.4 労働安全衛生法
 2. サンプリング
  2.1 分析測定値 ?適合性,代表性,適時性?
  2.2 適切なサンプリングを行うための7つのポイント
 3. フロー合成の分析サンプリングへの要求
 おわりに

【第4章 合成操作で起こる不具合とトラブル対策
                ~バッチプロセスとの比較と活用に向けた課題~】
 1. はじめに
  1.1 化学合成におけるフローマイクロリアクタ(FMR)の特徴
  1.2 FMRのメリット
  1.3 FMRの動向
 2. FMRを取り巻く課題
  2.1 FMRの実用化に向けた課題の整理
   2.1.1 化学合成と化学工学の融合による精密反応場の構築
   2.1.2 パラメータの多さによる開発スピードの遅延
   2.1.3 安定な連続化プロセスの構築
  2.2 合成プロセスで起こる不具合
   2.2.1 初期検討における反応場構築での不具合の事例
   2.2.2 生産プロセス適用検討時の不具合の事例
  2.3 トラブル対策のポイント
   2.3.1 ハード面での対策
   2.3.1.1 送液ポンプ
   2.3.1.2 マイクロミキサ・リアクタ
   2.3.2 ソフト面での検討
   2.3.2.1 流体解析を利用した反応予測
   2.3.2.2 反応プロセスへの計測,制御技術の導入
   2.3.2.3 原料調製・運転手順の規格化
 3. トラブル対策のケーススタディ
  3.1 流体シミュレーションを活用した効率的なプロセス・リアクタ設計法による
     イオン液体合成
   3.1.1 プロセス開発スキームの構築
   3.1.2 解析用反応モデルの構築と基礎データの取得
   3.1.3 反応速度解析およびCFDを利用した反応熱流体解析
   3.1.4 CFD解析に基づいたリアクタ・プロセスの設計
  3.2 アニオン重合による単分散ポリスチレン合成の連続化
   3.2.1 ポリマー合成におけるFMR利用のメリット
   3.2.2 FMRを利用したリビングアニオン重合装置の構築
   3.2.2.1 送液システム
   3.2.2.2 リアクタの構築
   3.2.2.3 計測系の設置
   3.2.3 モノマー/開始剤の比率がポリマー分子量に及ぼす影響の評価
   3.2.4 アニオン重合による単分散ポリスチレン連続運転システムの検証
 おわりに

【第5章 PATによる製造コストの削減とリスク回避 ~連続フロー生産の利点最大化~】
 はじめに
 1. フロー合成の連続生産に向けて
   1.1 連続フロー生産の利点
   1.2 連続フロー生産の注意点
   1.3 利点の最大化と注意点の克服
 2. 連続フロー生産とPAT
   2.1 連続フロー反応の分析手法
   2.2 PATとは
   2.3 PATの特徴
   2.4 in situ リアルタイム FTIR ReactIRTM
 3. ラボでの初期検討におけるPATの活用
   3.1 初期検討の重要性
   3.2 活用事例1:One Step Synthesis of Substituted Indazoles
   3.3 活用事例2:Monitoring Product Streams and their Dispersion
   3.4 活用事例3:Multistep Synthesis ? Controlled Addition of a 3rd Stream
 4. スケールアップと初回生産におけるPATの活用
   4.1 初回生産の難しさ
   4.2 GSK社における連続フローパイロットプラントの立ち上げ
 5. 商業生産でのPATの活用
   5.1 PATによるリスク回避
   5.2 HPLCとPATの併用
   5.3 安全かつスケーラブルで連続的なプロセス開発事例 ~6-Hydroxybuspironeの製造~
   5.4 連続フロークルチウス転位のスケールアップ
 おわりに

第4部 医薬品におけるマイクロリアクター/フロー合成技術の規制要件とGMP適合
                    ~連続生産の導入へ~

【第1章 医薬品規制当局の連続生産への期待と規制要件に関する検討状況 】
 はじめに
 1. 医薬品の連続生産に対する期待(規制当局の視点から)
 2. 国際的な規制要件の検討状況
  2.1 米国の動向(US FDA,USP等)
  2.2 MIT医薬品連続生産国際シンポジウム(ISCMP)
  2.3 ICHの動向
 3. PMDAにおける規制要件の検討状況及び審査関連業務の状況
  3.1 PMDA革新的製造技術ワーキンググループ(WG)
   3.1.1 プロジェクトの目的と検討状況
   3.1.2 革新的製造技術WG作成の暫定案における連続生産を導入する際の4つの優先課題
        ~管理戦略/ロットの定義/バリデーション/安定性試験~
  3.2 AMED研究班における「医薬品の連続生産における管理できた状態
    (State of Control)」の研究成果
  3.3 PMDAにおける承認審査関連業務の状況について
 4. 今後の展望
   おわりに

【第2章 GMPに適合したフロープロセス実現のための手法 ~欧米での先行導入事例~】
 1. フロープロセスのGMP
 2. 医薬品生産に適したフロープロセス
  2.1 欧米における先行例
 3. フロープロセスのGMPに対する疑問
  3.1 洗浄バリデーションの難しさ
  3.2 後処理の洗浄,抽出や再結晶工程の連続化とロット定義の難しさ
  3.3 GMP生産への対応の難しさ
 4. GMPフロープロセスの手法
  4.1 フィーザビリティスタディ
  4.2 フロープロセス開発
  4.3 フロープロセスモニタリングのアプローチ
 5. RTD(Residence Time Distribution)
 おわりに

関連マーケットリサーチレポート

調査資料名 価格 発刊日
技術移転(試験法・製法)実施手順と同等性確保 
ー各ステージ別対応・製造委託先管理(国内/海外)事例ー
60,500 円 2019/09/27
スケールアップ・ダウン検討/失敗例/解決(対処)法 45の事例 
〜医薬品の開発段階から商用生産に至る過程で実際に経験したスケールアップで「どう考えたか」がわかる〜
49,500 円 2018/08/30
PIC/S GMP Annex8が要求する全数確認試験の免除規定/可否判断とサンプリング基準・均質性確認 
49,500 円 2016/04/27
医薬品原材料管理における規格値設定基準・根拠と逸脱/変更管理 
60,500 円 2015/03/26
懸濁重合における粒子径制御・均一化と不具合対策・機能性粒子調製技術 
55,000 円 2014/08/28

発刊日

2020/04/28

体裁

B5 / 270ページ

販売価格

55,000 円
(本体50,000円 消費税5,000円)

発行

サイエンス&テクノロジー株式会社

関連カテゴリ

インターネット通信インフラeビジネス / エレクトロニクス・IT(その他) / その他

購入・お問い合わせ

このレポートを購入

詳細を問い合わせる


PAGE